血清硫氧還蛋白還原酶在肺鱗癌患者化療療效預(yù)測(cè)及預(yù)后的作用

陶累累 戴夕超 卞偉鋼

摘要：目的 ?研究血清硫氧還蛋白還原酶（TR）在肺鱗癌中表達(dá)水平及預(yù)后的作用。方法 ?選取2017年1月～2019年2月我院收治的57例肺鱗癌患者臨床資料，分別于化療前后檢測(cè)TR表達(dá)水平，分析不同化療療效患者TR表達(dá)水平及不同血清TR值與各臨床參數(shù)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）關(guān)系。結(jié)果 ?57例患者中DCR患者41例，PD患者16例;DCR化療后血清TR值低于化療前[（8.22±1.71）U/ml vs（11.16±1.02）U/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;PD患者化療后血清TR值低于化療前[（8.63±1.68）U/ml vs（9.88±0.49）U/ml]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值間年齡、性別、分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，TR下降者PFS較TR未降或上升者[（6.97±0.83）個(gè)月 vs （4.30±0.61）個(gè)月）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?肺鱗癌患者化療前后血清的TR水平可監(jiān)測(cè)化療療效，有望成為新的化療療效預(yù)測(cè)和預(yù)后指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：肺鱗癌;血清硫氧還蛋白還原酶;化療;預(yù)后

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.024

文章編號(hào)：1006-1959（2020）23-0084-04

Abstract：Objective ?To study the role of serum thioredoxin reductase （TR） expression level and prognosis in lung squamous cell carcinoma.Methods ?The clinical data of 57 patients with lung squamous cell carcinoma admitted to our hospital from January 2017 to February 2019 were selected.The TR expression levels were detected before and after chemotherapy， and the relationship between TR expression levels and different serum TR values in patients with different chemotherapy effects and various clinical parameters and progression-free survival （PFS） were analyzed.Results ?Among the 57 patients， 41 were DCR patients and 16 were PD patients; the serum TR value after DCR chemotherapy was lower than before chemotherapy [（8.22±1.71） U/ml vs （11.16±1.02） U/ml]， the difference was statistically significant （P<0.05）; The serum TR value of PD patients after chemotherapy was lower than that before chemotherapy [（8.63±1.68） U/ml vs （9.88±0.49） U/ml]， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were 34 cases with a decrease in serum TR value and 23 cases with no decrease or increase. There was no statistically significant difference in age， sex， and stage between different serum TR values （P>0.05）; the proportion of DCR in those with a decrease in TR was higher than that in TR the proportion of PD that did not drop or rise was lower than that of those whose TR value did not fall or rise，the difference was statistically significant （P<0.05）; Kaplan-Meier curve survival analysis showed that the PFS of those with TR fall was higher than those with TR did not fall or rise[（6.97±0.83） months vs （4.30±0.61） months）]， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?The serum TR levels of patients with lung squamous cell carcinoma before and after chemotherapy can monitor the efficacy of chemotherapy and are expected to become a new predictor of chemotherapy efficacy and prognosis.

Key words：Lung squamous cell carcinoma;Serum thioredoxin reductase;Chemotherapy;Prognosis

肺癌（lung cancer）是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率均居首位的惡性腫瘤[1]，其中非小細(xì)胞肺癌約占80%左右。非小細(xì)胞肺癌主要包括腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等[2]。針對(duì)以EGFR為代表的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的分子靶向治療在晚期肺腺癌治療領(lǐng)域已取得了顯著成效，且新的分子標(biāo)志物及靶向藥物仍不斷問(wèn)世[3]。然而，肺鱗癌目前仍缺乏有效的分子標(biāo)志物及靶向藥物，手術(shù)、放化療仍為肺鱗癌主要治療手段。由于早期肺鱗癌缺乏特異性癥狀及腫瘤標(biāo)志物，絕大多患者確診時(shí)，大多已處于晚期，且常常伴有淋巴結(jié)及其它部位的多發(fā)轉(zhuǎn)移，化療是晚期肺鱗癌治療的主要手段之一，因此尋找有效的肺鱗癌化療療效預(yù)測(cè)及預(yù)后指標(biāo)，對(duì)晚期肺鱗癌臨床治療具有重要意義。血清腫瘤標(biāo)志物是臨床評(píng)估腫瘤患者病情及療效的重要輔助檢測(cè)指標(biāo)。相對(duì)于CT等影像學(xué)檢查，血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)具有重要應(yīng)用價(jià)值[4]。對(duì)肺鱗癌來(lái)說(shuō)，癌胚抗原、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）及鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）是重要的腫瘤標(biāo)志性分子[5，6]，與腫瘤進(jìn)展或惡化密切相關(guān)，但其在肺鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)情況及臨床意義尚缺乏特異性且常常并不敏感。硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase，TR）是一類(lèi)二聚體硒蛋白，作為NADPH氧化途徑酶在生物體內(nèi)參與細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖及DNA合成等生理過(guò)程，起著抗氧化防御的作用。TR在機(jī)體多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)。已有研究證實(shí)[7]，TR在腫瘤及異常增生細(xì)胞或組織中的表達(dá)水平是正常組織的5～10倍以上，且能夠分泌至外周血中而被外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。既往研究表明[8，9]，胃癌、乳腺癌等患者TR活性顯著高于對(duì)照組，TR的檢測(cè)效能常常優(yōu)于其它常用腫瘤標(biāo)志物，是潛在的臨床診斷的血清標(biāo)志物。本研究通過(guò)研究TR在肺鱗癌中表達(dá)及其與化療敏感性之間的關(guān)系，以期為晚期肺鱗癌提供新的生物學(xué)標(biāo)志物及療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2017年1月1日～2019年2月31日收治的57例肺鱗狀細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)支氣管鏡或穿刺病理證實(shí)為肺鱗狀細(xì)胞癌患者;②所有患者檢測(cè)時(shí)均經(jīng)影像學(xué)（包括CT、MRI等）評(píng)估至少有一個(gè)可測(cè)量病灶;③臨床分期為ⅢB和Ⅳ期的患者;④ECOG評(píng)分0～1分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;⑤所有患者均接受過(guò)以順鉑為主為一線方案的化療;⑥臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ～ⅢA期肺癌患者;②病理類(lèi)型不明確;③臨床數(shù)據(jù)不全;④無(wú)療效評(píng)價(jià)或失訪;⑤伴隨其它嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;⑥伴發(fā)其它腫瘤。

1.2方法 ?采集患者化療前后血清標(biāo)本：患者空腹靜脈血5 ml，采血后4～6 h內(nèi)離心（3000 r/min離心5 min），取上清，并分離得到的血清裝入EP管內(nèi)，存于-80℃冰箱里留待實(shí)驗(yàn)用。血漿中硫氧還蛋白還原酶活性檢測(cè)采用紫外分光光度法進(jìn)行，TR檢測(cè)所使用的試劑盒為已批準(zhǔn)上市的商用檢測(cè)試劑盒，購(gòu)自中國(guó)武漢尚宜康健科技有限公司，所有操作按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) ?分析不同化療療效患者TR表達(dá)水平及不同血清TR值與各臨床參數(shù)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）關(guān)系。療效評(píng)估根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效，完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，且維持4周;部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最長(zhǎng)徑之和比基線狀態(tài)至少減少30%，維持4周;疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間;進(jìn)展（progressive disease，PD）：所有靶病灶直徑之和增加至少20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展。DCR=CR+PR+SD。TR上升是指同一患者血清化療后TR表達(dá)較化療前上升;TR下降或未降也是指同一患者化療后TR水平的表達(dá)下降未降。PFS指從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)。通過(guò)Kaplan-Meier方法繪制生存曲線并進(jìn)行單因素分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同化療療效患者TR表達(dá)水平比較 ?57例患者中DCR患者41例，PD患者16組。DCR患者化療后血清TR值為（8.22±1.71）U/ml，低于化療前的（11.16±1.02）U/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而PD患者化療后血清TR值為（8.63±1.68）U/ml，低于化療前的（9.88±0.49）U/ml，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖1。

2.2不同血清TR值與各臨床參數(shù)的關(guān)系 ?血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值間年齡、性別、分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3血清TR表達(dá)水平與肺腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的關(guān)系 ?隨訪至2020年6月，利用Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，TR下降者PFS較TR未降或上升者PFS延長(zhǎng)[（6.97±0.83）個(gè)月 vs （4.30±0.61）個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=4.680，P=0.031），見(jiàn)圖2。

3討論

非小細(xì)胞肺癌按病理類(lèi)型可分腺癌和鱗癌[10]，手術(shù)、化療和放療是肺癌的治療主要手段。絕大部分患者就診是已是晚期，失去手術(shù)治療愈的機(jī)會(huì)，化療和放療是其治療的主要方式。近年來(lái)，以EGFR-TKI為代表的分子靶向藥物如吉非替尼、奧希替尼等已極大的提高肺腺癌的患者的生存時(shí)間[11，12]，免疫治療如PD-1/PD-L1抑制劑也為肺腺癌治療提供新的治療手段[13]。但肺鱗癌的患者缺乏有效的分子靶向藥物[14]，而免疫治療的進(jìn)展較肺腺癌相比仍處于劣勢(shì)。因此，放療化仍是目前臨床晚期肺鱗癌治療的主要手段，但肺鱗癌仍缺乏有效的血清學(xué)分子標(biāo)志物，尋找并研究肺鱗癌相關(guān)有效的預(yù)測(cè)及預(yù)后分子標(biāo)志物對(duì)臨床肺鱗癌的治療有著重要價(jià)值。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤自身或機(jī)體產(chǎn)生的一類(lèi)生物化學(xué)分子，能對(duì)腫瘤患者臨床診斷、治療及預(yù)測(cè)提供有效的參考。TR是一類(lèi)還原型輔助酶Ⅱ依賴(lài)的二聚體硒蛋白，其作為NADPH氧化途徑酶在生物體內(nèi)參與細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖及DNA合成等生理過(guò)程，維持蛋白硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）的還原型，起著抗氧化防御的作用[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，TR及Trx在多種腫瘤組織中有表達(dá)，且較正常組織表達(dá)明顯升高。TR作為新興血清腫瘤標(biāo)志物也被普遍應(yīng)用于肺癌[18]、直腸癌[19]、肝癌[20]等多種腫瘤的檢測(cè)，為臨床輔助腫瘤治療方案和療效評(píng)價(jià)提供有效的手段。但目前關(guān)于肺鱗癌相關(guān)研究仍缺乏，基于此，本研究將肺鱗癌患者作為研究對(duì)象，探討TR在晚期肺鱗癌患者預(yù)后及化療療效預(yù)測(cè)中所起的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)57例患者中DCR患者41例，PD患者16例;DCR化療后血清TR值低于化療前[（8.22±1.71）U/ml vs（11.16±1.02）U/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;PD患者化療后血清TR值低于化療前[（8.63±1.68）U/ml vs（9.88±0.49）U/ml]，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明在肺鱗癌化療敏感的患者中，經(jīng)化療后血清中TR明顯下降，而不敏感人群TR下降并不明顯。

此外，本研究中血清TR值下降者34例，未降或上升者23例，不同血清TR值間年齡、性別、分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;TR值下降者中DCR占比高于TR值未降或上升者，PD占比低于TR值未降或上升者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示TR的表達(dá)的水平與化療療效相關(guān)，對(duì)化療療效有一定的預(yù)測(cè)作用。隨訪至2020年6月，Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，TR下降者PFS較TR未降或上升者PFS延長(zhǎng)[（6.97±0.83）個(gè)月 vs （4.30±0.61）個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示TR表達(dá)水平對(duì)肺鱗癌患者PFS有一定的預(yù)后價(jià)值。

本研究作為單中心、回顧性的分析，仍存在許多局限：①本研究選取的是近兩年的入院患者，隨訪時(shí)間較短，患者的遠(yuǎn)期療效如總體生存期觀察不足;②入組的肺鱗癌患者治療方案納入以鉑為基礎(chǔ)的化療方案，但未明確其它三代化療藥物的影響，如能明確，并將治療對(duì)研究的混雜影響考慮進(jìn)去，則結(jié)果會(huì)更有臨床價(jià)值;③目前臨床上硫氧還蛋白還原酶尚未像CEA等腫瘤標(biāo)志物作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，考慮納入研究肺鱗癌的晚期患者檢測(cè)數(shù)量有限，未來(lái)需要繼續(xù)擴(kuò)大研究的病例樣本量，以獲得更好的研究結(jié)果。

綜上所述，硫氧還蛋白還原酶是肺鱗癌的一種有效的血清學(xué)分子標(biāo)志物，其表達(dá)水平有助于預(yù)測(cè)肺鱗癌患者化療敏感性，同時(shí)對(duì)肺鱗癌患者的預(yù)后具有重要的參考價(jià)值。

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收稿日期：2020-08-25;修回日期：2020-09-09

編輯/劉歡