磁共振多參數(shù)成像技術(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療療效的評(píng)估價(jià)值

王彥龍，朱麗娜，劉 艷

乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［1］。目前對(duì)于乳腺癌的治療大致可分為以手術(shù)、放射治療為主的局部治療和以化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療為主的全身性治療。新輔助化療（neoadjuvant chemo-therapy，NAC）是乳腺癌多學(xué)科治療的標(biāo)準(zhǔn)部分，它是對(duì)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行手術(shù)前化療，使腫瘤體積縮小，降低臨床分期，直至達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response，pCR）［2］。 隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）多參數(shù)在評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效的作用不斷凸顯，下面對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 乳腺癌NAC后病理學(xué)變化

根據(jù)中國(guó)病理學(xué)專家對(duì)乳腺癌NAC后的病理診斷共識(shí)，NAC后乳腺癌病理形態(tài)分期大致分為三期：Ⅰ期指癌細(xì)胞不同程度的變性；Ⅱ期指癌細(xì)胞進(jìn)一步變性；Ⅲ期指癌細(xì)胞高度退化或壞死，數(shù)量明顯減少。間質(zhì)纖維組織明顯增生，并有大量膠原化，甚至有膠原組織替代原癌灶區(qū)［3］。NAC后引起的典型間質(zhì)反應(yīng)包括黏液樣變性或纖維素樣壞死，纖維化區(qū)細(xì)胞密度降低。NAC后腋窩淋巴結(jié)體積縮小、萎縮，淋巴細(xì)胞減少，并伴有纖維化及組織細(xì)胞浸潤(rùn)，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可出現(xiàn)和原發(fā)病灶相似的上述細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變［4］。

2 乳腺癌NAC療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

目前乳腺癌新輔助化療療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要有 chevallier分類、sataloff分類、Miller＆Payne 改良病理分級(jí)系統(tǒng)、Smith等病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5］，其中以Miller＆Payne改良病理分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用廣泛，它側(cè)重于腫瘤細(xì)胞密度的改變，容易忽視對(duì)殘余腫瘤大小及腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的判定，而且由于臨床上穿刺點(diǎn)的選擇欠佳，腫瘤的局部壞死、出血等不均質(zhì)因素可能會(huì)影響病理分級(jí)［6］。

除了病理評(píng)估方法外，腫瘤大小的變化是監(jiān)測(cè)NAC療效的另一指標(biāo)，主要有WHO標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)。兩者均以腫瘤直徑測(cè)量為主，但由于NAC后殘余腫瘤周圍常伴有大量纖維組織及炎性細(xì)胞增生，加之腫瘤大小的變化要滯后于其細(xì)胞密度的改變，此時(shí)用該方法反映腫瘤的變化可能較晚。因此，使用上述兩種方法判斷NAC療效，結(jié)果可能存在差異，而當(dāng)前尚無(wú)證據(jù)表明哪種方法更具優(yōu)越性。

3 MRI多參數(shù)成像技術(shù)對(duì)乳腺癌NAC療效的評(píng)價(jià)

3.1 常規(guī)MRI

3.1.1 腫瘤大小的測(cè)量 腫瘤大小的變化是化療療效最直觀的觀察指標(biāo)。目前影像學(xué)對(duì)于NAC后腫瘤體積的測(cè)量較為復(fù)雜，大多以腫瘤最大徑線測(cè)量為主，當(dāng)腫瘤最大徑線退縮率小于25%，提示NAC效果不佳［7］。而當(dāng)腫瘤最大徑線退縮率大于50%，則更容易達(dá)到pCR［8］。NAC后pCR與非pCR組腫瘤平均大小降低分別為59%和40%，MRI的敏感性和特異性分別為 96%和 53%［9］。 Choi等［10］研究指出腫瘤體積退縮率與Miller＆Payne分級(jí)體系相關(guān)性最強(qiáng)，其次是最大徑線退縮率。因各種化療藥物對(duì)原發(fā)病灶的作用不同，MRI對(duì)病灶的測(cè)量會(huì)受到一定影響。與蒽環(huán)相比，紫杉烷抗血管生成作用更強(qiáng)，這會(huì)降低病灶周圍的炎癥反應(yīng)，減弱腫瘤的強(qiáng)化，從而導(dǎo)致對(duì)殘余腫瘤的低估［11］。 Chen 等［12］研究認(rèn)為，MRI評(píng)估殘余腫瘤的準(zhǔn)確性取決于腫瘤病理類型、形態(tài)和分子亞型。腫瘤更具侵襲性、向心性退縮、Her-2陽(yáng)性時(shí)，則MRI對(duì)殘余腫瘤評(píng)估的準(zhǔn)確性較高，而NAC方案未顯著影響MRI對(duì)殘余腫瘤的評(píng)估。

3.1.2 腋窩淋巴結(jié)狀態(tài) NAC后殘余的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)是決定患者無(wú)病生存率的重要預(yù)后因子［13］。它的評(píng)估方法有：美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）創(chuàng)建的計(jì)算圖表及評(píng)分系統(tǒng)為代表的數(shù)學(xué)模型、PET/CT、前哨淋巴結(jié)活檢 （sentinel lymph node biopsy，SLNB）、NAC前腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的標(biāo)記及NAC后的活檢［14］。目前MRI對(duì)NAC后腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，F(xiàn)uchikami等［15］研究認(rèn)為，MRI判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的依據(jù)是直徑≥4 mm、長(zhǎng)短徑之比、皮質(zhì)厚度與前后徑之比、強(qiáng)化方式。Azeem Ismail等［16］研究認(rèn)為，用 ADC 值判斷轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的價(jià)值較大，而淋巴結(jié)長(zhǎng)短徑之比的敏感性低，淋巴結(jié)的大小對(duì)診斷價(jià)值不大。但這些方法仍存在爭(zhēng)議。由于常規(guī)乳腺線圈的局限性及NAC后淋巴結(jié)體積縮小，難以測(cè)量ADC值，不易直接評(píng)估NAC后腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)。

3.2 MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像

3.2.1 半定量參數(shù) 時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線 （timesignal intensitu curve，TIC）是通過(guò)多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描得到的圖像，在其病灶區(qū)域選取感興趣區(qū)，經(jīng)過(guò)后處理技術(shù)得到的反映病灶內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化的曲線。依據(jù)kuhl等［17］提出的標(biāo)準(zhǔn)，將TIC分為三型。其中Ⅰ型多為良性腫瘤，Ⅱ型（平臺(tái)型）為惡性或可疑惡性，Ⅲ型多為惡性。半定量分析則是在TIC曲線的基礎(chǔ)上，通過(guò)計(jì)算其相關(guān)參數(shù)得到的反應(yīng)病灶血流變化的參數(shù)值，主要有早期強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化率、達(dá)峰時(shí)間等指標(biāo)。文獻(xiàn)［18，19］研究顯示，NAC 后TIC曲線發(fā)生了降級(jí)，即曲線類型有從Ⅲ型向Ⅰ、Ⅱ變化的趨勢(shì)，提示治療有效。楊露等［20］研究認(rèn)為，腫瘤退縮率與早期強(qiáng)化率顯著相關(guān)，而NAC前、NAC1周期比較無(wú)明顯相關(guān)性，分析可能是因?yàn)榛熕幬飳?duì)腫瘤的作用還不明顯。

3.2.2 定量參數(shù) 近年來(lái)，運(yùn)用高時(shí)間分辨率的MRI技術(shù)，通過(guò)藥物動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行定量的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)分析，可以提供腫瘤血流、微血管、毛細(xì)血管通透性等信息，常用參數(shù)有容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞間隙外容積比（Ve）等［21］。 丁爽等［22］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，經(jīng)抗腫瘤藥物治療后，腫瘤Ktrans與Kep降低，表明治療后腫瘤血流灌注減低、增殖活性下降。 Arlinghaus等［23］研究認(rèn)為，Ktrans是最好的預(yù)測(cè)pCR的因子，其ROC曲線下面積為0．93，而腫瘤大小不能預(yù)測(cè)pCR。此外，聯(lián)合參數(shù)Kep/ADC能夠比單獨(dú)的Kep或ADC更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)pCR［24］。而Ve在乳腺癌NAC中的變化不穩(wěn)定，易受周圍組織水腫的影響［25］。 李瑞敏等［26］研究發(fā)現(xiàn)，Ve在 NAC2周期后較前升高，而在NAC結(jié)束時(shí)較治療前降低。從理論上講，基于藥代動(dòng)力學(xué)模型的定量參數(shù)較半定量參數(shù)有更大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗皇軖呙鑵?shù)變化的影響。然而，由于不同的建模算法、動(dòng)脈輸入函數(shù)的選擇，都會(huì)在定量參數(shù)的測(cè)量方面產(chǎn)生一定的影響，因此，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)模型的通用性研究將需要標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)和多中心的測(cè)試［27］。

3.3 擴(kuò)散加權(quán)成像擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是通過(guò)探測(cè)活體組織結(jié)構(gòu)中水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，用表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）表示水分子的擴(kuò)散能力，測(cè)量ADC值并進(jìn)行量化分析，對(duì)細(xì)胞密度、膜完整性和組織微觀結(jié)構(gòu)都比較敏感。目前ADC值的測(cè)量方法包括兩種，即平均ADC法和最小ADC法。武春雪等［28］研究認(rèn)為，病灶的平均ADC值在NAC2周期后并不能對(duì)術(shù)后pCR進(jìn)行評(píng)估，而采用最小ADC值法則較好。此外，ADC值還受b值的影響，b值的高低會(huì)影響圖像的信噪比，目前推薦應(yīng)用b=1000 s/mm2。因此將最小ADC法與此b值結(jié)合測(cè)量的結(jié)果可能較準(zhǔn)確。有研究［29］認(rèn)為NAC前ADC值低的患者效果更佳，腫瘤體積變化更大。文獻(xiàn)［30］報(bào)道DWI預(yù)測(cè)NAC后pCR的靈敏度為0．93，特異度為0．82，NAC1周后ADC值較前升高，較腫瘤大小變化更早。張靜等［31］研究發(fā)現(xiàn)，NAC后ADC值有升高的趨勢(shì)，但不能預(yù)測(cè)pCR。造成這種差異的原因可能是兩者運(yùn)用的評(píng)價(jià) “金標(biāo)準(zhǔn)”不同。因此，對(duì)NAC療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還有待于商榷。

3.4 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像因DWI不僅對(duì)水分子的擴(kuò)散敏感，而且對(duì)于假性擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)（如毛細(xì)血管中的血液流動(dòng)）也很敏感，從而導(dǎo)致在低b值時(shí)產(chǎn)生顯著的信號(hào)衰減［32］。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）是基于 DWI的新技術(shù)，可將組織內(nèi)毛細(xì)血管的微灌注效應(yīng)與水分子的擴(kuò)散效應(yīng)相分離，得到單純水分子的擴(kuò)散系數(shù)（purediffusion coefficient，D）、微循環(huán)擴(kuò)散所致的假性擴(kuò)散系數(shù)（pseudodiffusion coefficient，D*）、灌注分?jǐn)?shù)（perfusion coefficient，f）。 在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，f值與腫瘤組織的微血管密度相關(guān)［33］。惡性腫瘤的血管多不成熟，滲透性高，導(dǎo)致組織內(nèi)組織液壓力增高，血流緩慢，引起D值降低［34］。目前關(guān)于IVIM參數(shù)在乳腺癌NAC療效評(píng)估的研究相對(duì)較少。Lu等［35］在對(duì)直腸癌的新輔助化療中研究認(rèn)為△D%是最有價(jià)值的參數(shù)，其區(qū)分pCR與非pCR的曲線下面積為 0．881，靈敏度為 90%。 Che 等［36］研究結(jié)果顯示NAC后D值預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后pCR與非pCR的靈敏度與特異度分別為100%與73．7%。NAC后腫瘤的D值升高，f值降低，反映了治療后壞死和纖維化導(dǎo)致的細(xì)胞減少。

總之，MRI參數(shù)在乳腺癌NAC中對(duì)腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞密度、微循環(huán)灌注的評(píng)價(jià)方面均有一定的價(jià)值，可為臨床選擇敏感藥物及手術(shù)方案提供參考，其中，DWI作為一種無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，無(wú)須注射造影劑，而ADC值在早期能提供腫瘤的功能學(xué)變化信息，是一種值得推廣的方法。此外，IVIM能夠彌補(bǔ)DWI的不足，二者結(jié)合能夠更好地反映腫瘤在治療過(guò)程中的變化。隨著MRI成像技術(shù)的不斷發(fā)展，半定量、定量參數(shù)的運(yùn)用將更進(jìn)一步提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。