陳麗瓊，張曉蓉

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，昆明 650106

傳統(tǒng)正畸治療的療程一般為2～3年,甚至更長(zhǎng)，往往增加患者出現(xiàn)牙齒脫礦、齲壞、牙齦炎、牙周炎、牙根吸收、牙槽骨吸收等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；而隨著社會(huì)進(jìn)步和審美提高，越來(lái)越多的患者希望更快的完成正畸治療。因此，加速正畸牙移動(dòng)，縮短正畸療程，減少與正畸療程較長(zhǎng)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生成為正畸醫(yī)生和牙周醫(yī)生的共同目標(biāo)。骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療是加速牙移動(dòng)的常用技術(shù)[1]，可與傳統(tǒng)固定正畸或透明矯治器[2]配合使用。早期骨皮質(zhì)切開(kāi)手術(shù)進(jìn)行唇/頰、舌/腭雙側(cè)黏骨膜翻瓣，現(xiàn)在術(shù)式改良為僅在頰側(cè)翻瓣后，選擇性行骨皮質(zhì)切開(kāi)和骨移植，最后進(jìn)行皮瓣縫合[3]。手術(shù)過(guò)程中結(jié)合骨移植[4]可以增加牙槽骨量，改善或避免骨開(kāi)窗、骨開(kāi)裂和牙齦退縮[4～6]。骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療加速正畸牙移動(dòng)的機(jī)制研究層出不窮。1959年，Kole等[7]認(rèn)為牙齒移動(dòng)的阻力主要來(lái)自于牙槽骨的骨皮質(zhì)，通過(guò)牙周骨皮質(zhì)切開(kāi)可破壞其連續(xù)性，降低牙齒移動(dòng)的阻力，加速正畸牙的移動(dòng)，遂提出“骨塊移動(dòng)理論”是加速正畸牙齒移動(dòng)的機(jī)制。直到1998年，Wilko等[8]發(fā)現(xiàn)結(jié)合植骨的骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)也能達(dá)到加速正畸牙移動(dòng)的效果，否定了上述機(jī)制理論，并在Frost等[9]學(xué)者的研究基礎(chǔ)上提出骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)加速牙移動(dòng)的機(jī)制是局部加速現(xiàn)象(RAP)。RAP是一種短暫、局部的組織重建現(xiàn)象，創(chuàng)傷區(qū)域細(xì)胞、組織等受到刺激后開(kāi)啟細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制，打破了破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的平衡，增強(qiáng)牙槽骨代謝改建，從而加速正畸牙齒移動(dòng)，它是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程[10]?，F(xiàn)對(duì)骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療加速牙移動(dòng)的生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 生理性牙槽骨改建

骨改建是一種生理過(guò)程，包括破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成[11]。骨骼細(xì)胞(破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞)的活性水平?jīng)Q定了牙槽骨的改建。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化、成熟和功能活性的生物因子包括NF-κB(RANK)/RANK配體/骨保護(hù)素信號(hào)通路的受體激活劑、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、甲狀旁腺激素(PTH)、雌激素和各種細(xì)胞因子[12]。成骨細(xì)胞受成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(如RUNX2和osterix)驅(qū)動(dòng)，這些成骨因子被骨形成蛋白(BMPs)和Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活。Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能與其他細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路(如BMPs、一氧化二氮或前列腺素激活的通路)發(fā)生串?dāng)_，以驅(qū)動(dòng)成骨過(guò)程[13]。成骨細(xì)胞的功能活性受PTH、1,25-二羥基維生素D和生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs)等的調(diào)節(jié)[14]。骨細(xì)胞通過(guò)樹(shù)突末端的縫隙連接與成骨細(xì)胞和其他骨細(xì)胞進(jìn)行交流?？p隙連接是連接兩個(gè)相鄰細(xì)胞胞質(zhì)的通道，允許離子、代謝物和小信號(hào)分子等通過(guò)?？p隙結(jié)構(gòu)的功能活性由機(jī)械、化學(xué)和電流等因素來(lái)調(diào)節(jié)[14]。在骨微環(huán)境中，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)通過(guò)細(xì)胞膜上的黏著斑進(jìn)行相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移、增殖、分化、凋亡和生化細(xì)胞反應(yīng)[15]。生理性骨改建始于破骨細(xì)胞骨吸收，其特征是無(wú)機(jī)晶體磷灰石的溶解，之后酶降解有機(jī)成分，釋放出生物活性因子(如BMPs、TGF-β)進(jìn)入局部微環(huán)境中。隨后，這些生物活性因子介導(dǎo)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖和分化，以及分泌非膠原蛋白和膠原纖維的成骨細(xì)胞的活化，分泌骨涎蛋白、骨鈣蛋白、堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原蛋白等骨骼形成必不可少的蛋白質(zhì)從而形成骨基質(zhì)，隨后礦化形成新的骨骼[16]。

2 單純正畸力作用的牙槽骨改建

正畸力施加于牙齒上，正畸牙齒的移動(dòng)有三個(gè)階段[15]。第一階段(初始階段)持續(xù)24～48 h，其特征是牙齒在牙槽窩內(nèi)的牙周膜間隙中移位。第二階段(遲緩階段)持續(xù)20～30 d，其特征是牙周膜和鄰近牙槽骨中脈管系統(tǒng)被壓縮后缺氧，形成壞死和透明樣變組織[14]。巨噬細(xì)胞和多核巨細(xì)胞去除壞死和透明樣組織后正畸牙齒才開(kāi)始移動(dòng)。在這個(gè)階段，牙齒運(yùn)動(dòng)很少或基本沒(méi)有。第三階段(遲緩后階段)在血管新生[17]過(guò)程的支持下發(fā)生骨改建，包括壓力區(qū)破骨細(xì)胞形成的骨吸收，以及張力區(qū)成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨形成。正畸過(guò)程中的牙齒移動(dòng)是通過(guò)骨改建介導(dǎo)的。施加到牙齒上的正畸力會(huì)在牙周膜中產(chǎn)生復(fù)雜的機(jī)械壓縮和拉伸應(yīng)變加載模式[18]，將生物力學(xué)刺激轉(zhuǎn)換為引起組織反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)生化信號(hào)。正畸力誘導(dǎo)細(xì)胞向局部微環(huán)境釋放大量活性物質(zhì)。牙周膜和牙槽骨中的壓縮應(yīng)變刺激誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的生物因子釋放，啟動(dòng)破骨細(xì)胞誘導(dǎo)骨吸收。此外，牙周膜和牙槽骨中的拉伸應(yīng)變刺激成骨因子的釋放，增加了成骨細(xì)胞分化和成熟，從而沉積類(lèi)骨質(zhì)，隨后發(fā)生礦化[14]。因此，連續(xù)的骨改建過(guò)程包括在壓力區(qū)內(nèi)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收以及在張力區(qū)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成，從而使牙齒能夠響應(yīng)正畸力的機(jī)械負(fù)荷而逐漸運(yùn)動(dòng)。

3 骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療的牙槽骨改建

骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療中牙移動(dòng)的機(jī)制與單純正畸治療不同。文獻(xiàn)[19]表明，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后的生物學(xué)過(guò)程與骨損傷的愈合過(guò)程相似，是一種正畸牙移動(dòng)的局部骨改建加速的特殊現(xiàn)象。這種RAP始于細(xì)胞釋放一連串的生物介質(zhì)進(jìn)入微環(huán)境，從而形成和促進(jìn)序貫的骨改建和組織愈合[20]。包括急性炎癥期和強(qiáng)烈的破骨細(xì)胞骨吸收，表現(xiàn)為暫時(shí)的局部牙槽骨脫礦和成骨細(xì)胞形成減少[21]。受損傷的牙槽骨因此出現(xiàn)快速、短暫的脫礦，造成正畸牙移動(dòng)路徑上的牙槽骨密度降低，與正常牙槽骨相比，脫礦的牙槽骨中牙齒移動(dòng)更容易[22]。骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)先引起牙槽骨短暫的脫礦，隨之發(fā)生成骨細(xì)胞的成骨過(guò)程。在手術(shù)刺激誘導(dǎo)下序貫的破骨—成骨過(guò)程中，正畸牙齒的移動(dòng)比在單純正畸治療中發(fā)生要快[23]。因此，在手術(shù)誘導(dǎo)骨改建的局部加速過(guò)程中，牙齒的移動(dòng)比在單純正畸治療中發(fā)生要快。所以，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療中正畸力誘導(dǎo)牙齒移動(dòng)的無(wú)菌炎癥過(guò)程疊加在骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)誘導(dǎo)的局部骨改建的加速效應(yīng)上，從而加速牙移動(dòng)，其中骨改建的RAP是關(guān)鍵。

3.1 RAP的組織生物學(xué)研究 在正畸骨皮質(zhì)切開(kāi)區(qū)域，早期的組織愈合過(guò)程與常見(jiàn)的骨創(chuàng)傷愈合過(guò)程類(lèi)似[24]。常見(jiàn)組織生物學(xué)變化包括：①暫時(shí)性的纖維蛋白血凝塊的形成;②血凝塊的組織和穩(wěn)定;③血管活性、血管再生和免疫炎性因子的釋放;④血管生成性結(jié)締組織的形成;⑤牙槽骨的吸收和形成[25]。骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后，正畸移動(dòng)牙的牙周膜充血、水腫，急性炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)，一方面導(dǎo)致牙周膜物理上變寬，另一方面調(diào)節(jié)牙槽骨和牙周膜的黏彈性，以及基質(zhì)金屬蛋白酶和其他分解代謝物的釋放，破壞了ECM的完整性并增加了牙槽骨的彈性，因此有利于正畸牙的移動(dòng)[14,26]。術(shù)后快速、短暫的牙槽骨脫礦，造成正畸移動(dòng)牙的牙槽骨密度降低。在手術(shù)創(chuàng)傷間斷性的刺激下，壞死和透明樣組織的形成被最小化，正畸牙移動(dòng)的規(guī)律發(fā)生改變，直接越過(guò)遲緩階段而進(jìn)入快速移動(dòng)階段，能在骨再礦化前完成正畸牙齒的快速移動(dòng)，之后脫礦的牙槽骨再礦化形成正常結(jié)構(gòu)的骨組織[11]。也有研究[18]表明，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)在牙齒運(yùn)動(dòng)的早期階段有效地增加了牙槽骨的吸收，引起暫時(shí)的骨改建加速和局部的牙槽骨脫礦，造成正畸移動(dòng)牙周?chē)琴|(zhì)疏松，利于正畸牙齒的快速移動(dòng)。

3.2 RAP的細(xì)胞生物學(xué)研究 骨骼細(xì)胞(破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞)的活性水平?jīng)Q定了牙槽骨的改建[11]。破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性的改變可能是導(dǎo)致RAP的主要原因[27]。當(dāng)前的研究[28]表明，與單純正畸治療相比，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)顯著加速牙移動(dòng)，且接受手術(shù)的動(dòng)物在壓力側(cè)有更多數(shù)量的破骨細(xì)胞，在張力側(cè)有更強(qiáng)的成骨標(biāo)記物染色。部分學(xué)者通過(guò)分析差異轉(zhuǎn)錄組來(lái)研究牙齒運(yùn)動(dòng)大鼠模型中骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后牙槽骨改建的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)可通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的增殖、分化和存活來(lái)加速骨吸收[29]。也有研究顯示，骨皮質(zhì)切開(kāi)導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成相關(guān)的mRNA升高兩個(gè)階段。被用作監(jiān)測(cè)骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)加速正畸牙移動(dòng)的生物標(biāo)記物中，唾液和齦溝液中的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性發(fā)生改變[30]，這些變化都有可能維持較高水平的破骨細(xì)胞數(shù)量，從而使牙齒的移動(dòng)阻力減小，加速正畸牙齒移動(dòng)。另外，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)伴隨局部無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，與單純正畸治療相比，具有更高的炎癥標(biāo)記物表達(dá)[28]，且骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后牙槽骨愈合的最初階段以炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)為主要標(biāo)志[31]。巨噬細(xì)胞為炎癥反應(yīng)中一類(lèi)重要的效應(yīng)細(xì)胞，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)可通過(guò)活化并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分型來(lái)影響牙槽骨密度，進(jìn)而加速正畸牙齒的移動(dòng)，其中NF-κB及JAK-STAT信號(hào)通路的激活可能發(fā)揮重要作用[32]。

3.3 RAP的分子生物學(xué)研究 正畸牙齒移動(dòng)的速率取決于牙槽骨的改建，而骨骼細(xì)胞(破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞)的活性水平?jīng)Q定了牙槽骨的改建。這些水平受機(jī)械和生化因素的控制[33]?，F(xiàn)有研究表明，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后，局部微環(huán)境中產(chǎn)生并釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子(如PDGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、BMPs、IL-1β和腫瘤壞死因子-α)，募集并刺激成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而進(jìn)行骨改建和血管生成[34]。此外，生長(zhǎng)因子和其他生物活性物質(zhì)從受傷的血管和脫礦的骨基質(zhì)中釋放出來(lái)，一起促進(jìn)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的募集和分化，從而增強(qiáng)骨改建的過(guò)程。這些因素導(dǎo)致骨骼更新增加，允許更快速的正畸牙齒移動(dòng)。另外，血管損傷致局部血流量減少，破壞了骨細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)縫隙連接，激活了細(xì)胞內(nèi)的分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而觸發(fā)生物介質(zhì)(如一氧化氮、前列腺素E2和TGF-β)的分泌，介導(dǎo)和加速牙槽骨的改建[35]。實(shí)驗(yàn)研究[36]也證實(shí)，手術(shù)后牙周組織中RANKL表達(dá)增加促進(jìn)了骨吸收而加速正畸牙移動(dòng)。最新的研究[19]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后成纖維細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子(骨橋蛋白、骨涎蛋白和骨鈣蛋白)、破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子M-CSF和NF-κB(RANK)/RANK配體/骨保護(hù)素信號(hào)通路的受體激活劑的表達(dá)增加，這說(shuō)明骨形成和骨吸收活躍,牙槽骨改建加速，支持RAP理論。

4 骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療RAP的時(shí)效

骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)后骨改建開(kāi)始于幾天之內(nèi)，在手術(shù)后1～2個(gè)月達(dá)到頂峰，并在此后逐漸消退，持續(xù)4～6個(gè)月[37]；加速正畸牙齒運(yùn)動(dòng)只能在此期間發(fā)生。因此，正畸治療應(yīng)在術(shù)后的2周內(nèi)開(kāi)始，傳統(tǒng)固定正畸矯治每?jī)芍苓M(jìn)行正畸治療復(fù)診加力[38]；針對(duì)隱形矯治患者[6]，更換透明矯治器的時(shí)間加快一倍，利用有限的局部加速效應(yīng)進(jìn)行牙齒快速移動(dòng)，縮短正畸治療時(shí)間。否則，骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)的益處將消失。

目前為止，研究證實(shí)在骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療中，骨皮質(zhì)的創(chuàng)傷能夠調(diào)節(jié)骨代謝狀態(tài)，激活成骨和破骨細(xì)胞，有效地加速局部牙槽骨的改建；炎癥引起牙周膜空間的擴(kuò)大和暫時(shí)的局部牙槽骨脫礦，在快速移動(dòng)牙齒之前，牙周膜和鄰近的牙槽骨中壞死和透明樣組織的形成減少，清除更快，這些都是加速正畸牙移動(dòng)的相關(guān)生物學(xué)機(jī)制，但所有可用的信息都是基于病例報(bào)告和中低度等級(jí)的研究證據(jù)，缺少系統(tǒng)的、前瞻性的、高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)研究。且現(xiàn)有的證據(jù)僅能證實(shí)骨皮質(zhì)切開(kāi)區(qū)域的部分細(xì)胞(破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)和細(xì)胞因子(M-CSF、TNF-α、ILs)發(fā)生改變，其改變可能加速牙槽骨改建，進(jìn)而加速正畸牙齒移動(dòng)，但高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)研究和系統(tǒng)的信號(hào)通路研究較少，所以骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)輔助正畸治療中加速正畸牙齒移動(dòng)的生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步完善。