黃春林教授運用中醫(yī)藥防治環(huán)孢素A腎毒性的策略＊

王曉磊，文 彬，鄒 川，林啟展，吳禹池，盧富華，劉旭生

（1. 重慶市中醫(yī)院腎病風(fēng)濕病科 重慶 400011；2. 眉山市中醫(yī)醫(yī)院腎病科 眉山 620010；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院腎病科 廣州 510120）

黃春林教授是廣東省名中醫(yī)，博士生導(dǎo)師，國家中醫(yī)藥管理局第二批、第三批、第四批全國名老中醫(yī)學(xué)術(shù)繼承指導(dǎo)老師，從事臨床、科研、教學(xué)50 余載，治學(xué)嚴謹，經(jīng)驗豐富，臨床擅長辨病辨證相結(jié)合，運用中醫(yī)思維認識現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床問題及藥物屬性，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療腎臟疾病。

環(huán)孢素A（cyclosporin, CsA）的急性腎毒性與CsA引起的腎血管收縮，血管阻力增加，腎臟血流灌注不足，導(dǎo)致腎臟微血管及大血管的廣泛損害及壞死，但隨CsA 劑量降低或藥物停用，腎臟血液動力學(xué)紊亂得到改善，腎功能可恢復(fù)正常，常無持久的腎臟病理改變。而CsA慢性腎毒性包括CsA的直接細胞毒作用以及CsA誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)水平提高，使腎組織血栓性微血管病變、腎小管細胞腫脹空泡形成及腎間質(zhì)纖維化，為不可逆的腎間質(zhì)纖維化，逐步演變?yōu)槁阅I衰竭。目前尚無直接且有效的方法防治CsA的腎毒性，西醫(yī)治療方法僅限于有他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、基因治療、細胞因子及靶向藥物治療等。

從中醫(yī)學(xué)角度認為腎纖維化形成是伏毒人體－久積腎絡(luò)－濕瘀毒交織搏結(jié)－腎絡(luò)瘀阻－微型癥積形成，這與西醫(yī)因Wnt/β－連環(huán)蛋白信號通路激活－上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化－細胞外基質(zhì)增多－微循環(huán)持續(xù)受損－腎纖維化形成的病理過程極其相似。中醫(yī)的治病仍以整體觀念及辨證論治為原則，其腎纖維化微型癥積主要病機仍以“虛、濕、瘀、毒”為主[1]。臨床上使用單味中藥及其提取物、復(fù)方制劑等，可以起到從多方面、多層次、多角度發(fā)揮其改善腎功能、干預(yù)腎纖維化、防治腎衰竭的作用。但此類臨床研究多立足點在藥物已造成腎纖維化的治療為主，而黃老認為對于CsA的腎毒性應(yīng)重在預(yù)防早期其引起的腎臟缺血及腎小管損傷，針對不同病機階段，早期以益氣養(yǎng)血，溫通腎脈合用利水消滯之品為主，后期以活血散結(jié)，化痰祛瘀為主，以達到攻補兼施、雙向調(diào)節(jié)的目的。

同時，隨著腎臟病理診斷在臨床上的廣泛開展和腎臟病理診斷技術(shù)的不斷提高，黃老在秉承傳統(tǒng)中醫(yī)理論的同時，廣泛運用中醫(yī)宏觀和微觀辨證相結(jié)合，特別是針對隱匿性、疑難性腎臟疾?。ㄈ鏑sA 造成的腎纖維化）在無癥可辨的情況下，探討其中醫(yī)病機與腎臟病理演變的相關(guān)性，通過中醫(yī)思維認識藥物屬性和毒副作用，把握此類腎臟疾病的轉(zhuǎn)歸，運用中醫(yī)藥干預(yù)已達到防治或延緩疾病發(fā)生進展的目的，臨床效果顯著。

筆者有幸跟隨黃老學(xué)習(xí)，結(jié)合黃老經(jīng)驗及相關(guān)文獻，試針對CsA 臨床應(yīng)用中的腎毒性，運用中醫(yī)取象比類理論認識CsA 的藥性機理，結(jié)合其腎毒性的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)生機制、腎臟病理等，通過病證結(jié)合、機理互參作為立論基礎(chǔ)，確定其中醫(yī)病機演變及治療原則，篩選經(jīng)方及中藥進行組方配伍，一藥多用防治CsA 的腎毒性，以達到減毒增效的目的。

1 CsA在腎臟病的應(yīng)用與其引起的毒性反應(yīng)

CsA 在腎臟病中的應(yīng)用廣泛，通過選擇性的作用于T 淋巴細胞，影響細胞毒T細胞的聚集，從而減少下游細胞因子的產(chǎn)生與聚集，使炎癥免疫反應(yīng)降低，減輕對腎小球濾過屏障的損傷，穩(wěn)定屏障的選擇濾過作用[2]。但CsA 在臨床的長期使用過程中，發(fā)現(xiàn)有諸多副作用，如腎毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、多毛、牙齦增生等，其中腎毒性在臨床上被認為是最為嚴重的毒副作用，且大多是不可逆轉(zhuǎn)的毒性。

CsA 易引起腎臟局部微循環(huán)障礙，致使腎組織缺血和缺氧，損壞腎臟毛細血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)炎性細胞浸潤并釋放炎性細胞介質(zhì)，后產(chǎn)生TGF-β等毒性細胞因子，分泌和合成膠原纖維蛋白，并不斷生成增加，大量沉積，導(dǎo)致腎小球硬化，腎間質(zhì)和血管纖維化，腎功能逐步減退，最終形成終末期腎?。‥SRD）[3]。

因此，運用CsA 治療各類自身免疫或疑難腎臟疾病是把雙刃劍。鑒于其出現(xiàn)腎毒性早期僅以腎小球濾過率（GFR）的降低為主，臨床無特殊癥狀體征，隱匿性較強，故治療上極易出現(xiàn)因劑量過多或長期應(yīng)用導(dǎo)致不可逆性腎小管及血管等組織結(jié)構(gòu)損傷，甚至于腎臟纖維化。現(xiàn)代西醫(yī)研究以最大程度降低其的腎毒性效應(yīng)，但沒有一種藥物是明確有效的，臨床上防治其腎毒性發(fā)生的難度較大。

2 黃老運用現(xiàn)代中醫(yī)取象比類、審證求因的方法，通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于CsA 腎毒性的機理、腎纖維化的病理機制研究，判斷CsA 在中醫(yī)的藥物屬性及其腎毒性的病機

黃老認為：CsA 的腎毒性往往都是臨床無癥狀的演變過程，臨床上不易根據(jù)癥狀表現(xiàn)來辨證分析。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》第五篇之陰陽應(yīng)象大論：“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰。”酸主收斂在五行中理解是針對氣機循行，升降浮沉的。通過觀察CsA 臨床治療腎臟疾病的作用機制和應(yīng)用范圍，運用中醫(yī)取象比類、審證求因的方法來對CsA 藥物屬性進行判斷?！叭☆惐认蟆钡姆椒ㄊ峭ㄟ^“取類”抓住矛盾的一般屬性，而“比象”是在一般規(guī)律指導(dǎo)下，研究矛盾的特殊性。在中醫(yī)看來，該藥在中醫(yī)的性味歸經(jīng)中屬陰柔之品，收斂之品?！皩徸C求因”是以病證的臨床表現(xiàn)為依據(jù),通過分析疾病的癥狀、體征來推求病因病機的方法。該藥本具有固攝腎氣腎精，精微物質(zhì)不易從腎臟排出，起到降低蛋白尿的效果。但對于長期口服或本為腎氣不足，易受陰邪收斂之品致病的機體，則會出現(xiàn)固攝太過，精血虧虛，不能濡養(yǎng)肝腎，進而發(fā)生腎毒性、肝毒性。

針對CsA 的毒副作用，黃老通過現(xiàn)代中醫(yī)辨證思維認為其陰柔收斂，固攝血脈太過，導(dǎo)致血脈氣血通行不暢，則引起高血壓的風(fēng)險較大。同時，中醫(yī)認為其為陰邪致病，陰成形，易化物，久之形成痰瘀有形之邪，故臨床可見多毛、牙齦增生等，以上其藥物副作用皆能運用中醫(yī)病機來闡述。而CsA 腎毒性，黃老認為CsA的中醫(yī)藥物屬性為陰柔收斂之品，攝血固精太過，等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實其收縮腎入球、出球小動脈，導(dǎo)致腎臟血流灌注減少，濾過率減低。而血管收縮、交感神經(jīng)張力升高均可導(dǎo)致出現(xiàn)高血壓。中醫(yī)認為的陰邪化物成形，即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究內(nèi)皮細胞功能受損后，血管收縮因子(內(nèi)皮素和血栓素)釋放增多、TGF-β、內(nèi)皮素-1 以及活性氧和活性氮的產(chǎn)生，導(dǎo)致發(fā)生多毛、牙齦增生。CsA 導(dǎo)致腎纖維化的病理表現(xiàn)纖維素樣壞死與微血栓形成均是血管壁破壞和血液運行障礙，符合腎臟灌注不足引起的缺血。同時，CsA導(dǎo)致的腎纖維化在腎活檢后顯示為閉塞性小動脈病(提示原發(fā)性內(nèi)皮損傷)、腎小球缺血性塌陷或瘢痕形成、腎小管空泡化、完全性和局灶節(jié)段性腎小球硬化，以及局灶性腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化[4-5]。從中醫(yī)病機觀點認為精血不足，不能濡養(yǎng)脈絡(luò)，腎脈失養(yǎng)，久則血脈運行不暢，血不利則為水，積水不散，留而為飲，積飲不散，亦能變痰，痰瘀互結(jié)，留滯腎府，瘀血閉阻腎絡(luò)所致。

黃老臨床運用取象比類，審證求因，中醫(yī)病機與西醫(yī)病理互參判斷CsA 的中醫(yī)藥物屬性，認為其腎毒性的中醫(yī)病機為藥性所傷，固精攝血太過，腎脈失養(yǎng)，陰成形化物，有形之邪阻于腎絡(luò)。

3 黃老針對CsA 腎毒性的不同病機階段，采取防治互用，攻補兼施的治療原則，通過中藥的雙向調(diào)節(jié)作用既有效增加CsA 血藥濃度，減少其用量，同時也可減輕其腎毒性，減少腎纖維化的發(fā)生

黃老對本病的臨床研究思路在于運用“病證結(jié)合、機理互參”的現(xiàn)代中醫(yī)“精準辨證”思維方法，針對臨床使用CsA 時引起腎毒性，根據(jù)其發(fā)病機理、發(fā)病特點、病理機制、臨床及病理表現(xiàn)等多方面來判斷該病的核心病機和證候規(guī)律，宏觀辨證與微觀辨病相融合，并創(chuàng)新性的提出CsA 的中醫(yī)藥物屬性、防治互用，攻補兼施的治療原則。在針對小劑量使用或本身患有糖尿病、冠心病等脈絡(luò)瘀阻之候的高危患者采取以防為主，改善腎臟缺血，治療當以補益氣血，疏通腎脈，濡養(yǎng)腎絡(luò)為則，臨床當多用補益氣血，溫通腎脈之品，同時佐以通滯之品，以預(yù)防固攝太過，起到補而不滯之功。而針對腎臟缺血后陰化成有形之邪，導(dǎo)致腎臟纖維化發(fā)生的患者則以攻為主，臨床多運用活血散結(jié)，化痰祛瘀之品，臨床選方用藥結(jié)合經(jīng)方效方、現(xiàn)代中醫(yī)藥研究，使中藥能夠“精準”治療，達到雙向調(diào)節(jié)，增效減毒的作用。

益氣養(yǎng)血、溫通腎脈：針對預(yù)防CsA 腎毒性的治療中，黃老在臨床中運用黃芪、防己、當歸、淫羊藿、鹿銜草、五味子、金蟬花等多種中藥起到益氣養(yǎng)血，溫通腎脈，并且其中多種藥物現(xiàn)代藥理研究均可發(fā)揮鈣離子拮抗作用[6]。臨床常運用鈣離子拮抗劑如地爾硫卓提高CsA 血藥濃度，在減少腎小球通透性及蛋白尿等的基礎(chǔ)上[7]，還可通過阻滯引發(fā)心、腦、腎等血管平滑肌收縮的鈣離子進入細胞內(nèi)，緩解環(huán)孢素引發(fā)的腎血管收縮，減輕環(huán)孢素引發(fā)的腎損傷和血壓升高。上述中藥的現(xiàn)代藥理研究與鈣離子拮抗劑提高CsA 的藥物濃度有明確的相關(guān)性。

活血化瘀，逐瘀通絡(luò)：而針對治療CsA 導(dǎo)致的腎纖維化，黃老主張攻補兼施，以活血化瘀，逐瘀通絡(luò)的藥物如丹參、川芎、桃仁、姜黃、大黃為主，兼用淫羊藿、黃芪、甘草等補益溫腎之品。其中有研究表明應(yīng)用大黃素可以通過促進BMP-7 的表達來發(fā)揮其延緩腎間質(zhì)纖維化進程的作用[8]。同時研究發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參有效單體黃芪甲苷、丹參多酚酸A 可降低腎切除大鼠腎組織TGF－β1 等的表達，降低血清肌酐、尿素氮含量，改善腎臟纖維化[9]。

由此可見，黃老對本病的臨床研究方法即運用黃芪、防己、淫羊藿、丹參、五味子等藥物有明顯提高CsA血藥濃度，同時對CsA 引發(fā)的腎毒性起到一定的防治作用，加以活血化瘀、蟲類通絡(luò)之品亦可抵抗腎纖維化。此運用中醫(yī)宏觀與微觀辨證相結(jié)合的方法，在治療疑難或隱匿性腎病中充分體現(xiàn)黃老“精準辨證”指導(dǎo)下遣方用藥的特點，一藥多用，防治互用，經(jīng)方化裁，臨床效果顯著。

4 黃老選用防己黃芪湯合五子衍宗丸加減防治環(huán)孢素A的腎毒性

4.1 針對CsA 的藥性所傷，固精攝血太過，腎脈失養(yǎng)，黃老選用加味防己黃芪湯改善腎臟血管的缺血及腎小管的損傷

防己黃芪湯出自《金匱要略》, 由防己、黃芪、白術(shù)、甘草、生姜、大棗組成,以防己、黃芪、白術(shù)共奏益氣祛風(fēng)、健脾利水之效?，F(xiàn)代藥理研究表明[10],防己黃芪湯具有抗炎、鎮(zhèn)痛、利尿、降血脂、調(diào)整免疫、抗凝血、抗動脈硬化、減肥、抗輻射、抗急性腎功能損傷等作用。其中，君藥黃芪中含量最高的有效成分黃芪甲苷具有抗炎[11-12]、抗凋亡、抑制纖維化[13]等作用。臨床合并有糖尿病、冠心病等心血管疾病的高?；颊?，CsA更易誘發(fā)腎毒性。故黃老在使用CsA 的同時，常聯(lián)用防己黃芪湯化裁以起到預(yù)防有脈絡(luò)瘀阻之候機體引起的腎損害。

4.2 針對精血互生互化理論，調(diào)整以車前子、五味子為君藥的五子衍宗丸作為治療兼證的合方

五子衍宗丸出自唐代的《懸解錄》，主要成分由菟絲子、枸杞子、五味子、覆盆子、車前子五味藥組方。中藥方劑配伍遵循君臣佐使，而黃老將五子衍宗丸中車前子、五味子作為君藥使用。原方五子衍宗丸功效在填精補髓，疏利腎氣，平復(fù)下焦虛實寒熱。黃老通過對君臣佐使配伍作以變化，方中重用車前子，在保證覆盆子、五味子、菟絲子發(fā)揮斂澀固精功效的同時，通過車前子利陽水，除濕滯，顧護腎主水道的功能，使得流動，發(fā)揮固攝但不過，補而不滯之功，預(yù)防血脈固攝太過，氣血不足導(dǎo)致腎脈失養(yǎng)。五味子乙素是此方君藥五味子的主要活性成分，具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎以及抗腫瘤作用，對心、腦、肝和腎等多種器官均具有保護作用[14]?，F(xiàn)代中藥研究已證明五味子乙素具有抗腎纖維化作用，其機制可能是通過抑制TGF-β/Smad 信號通路，抑制細胞外基質(zhì)堆積和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而減輕腎缺血再灌注損傷引起的腎小管間質(zhì)纖維化[15]。中醫(yī)認為：“腎水，為肝之母，精血同源?！薄稄埵厢t(yī)通》:“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而化清血?！惫誓I精虧耗亦可見視物昏花，而方中枸杞子、車前子二子兼有養(yǎng)肝明目之功，能夠起到預(yù)防CsA 引起的肝毒性，組方用藥因人而異，加減化裁以達到防治CsA腎毒性之外的其他副作用。

黃老運用現(xiàn)代藥物研究技術(shù)探究復(fù)方的藥效成分的變化，通過對CsA 腎毒性的中醫(yī)病機的分析，探究五子衍宗丸配伍的量效關(guān)系，在治療CsA 腎毒性中賦予新的意義，亦可為臨床運用其抗CsA 腎纖維化的組方用藥提供新的思路。

4.3 黃老針對有形之邪，滯于腎絡(luò)，處方用藥中配伍活血化瘀、蟲類藥物的策略

黃老針對陰邪成形，導(dǎo)致腎臟纖維化發(fā)生的患者以攻瘀通絡(luò)為主，臨床多運用活血散結(jié)，化痰祛瘀之品。如姜黃、丹參、紅花等化痰祛瘀，其現(xiàn)代藥理研究上述藥物均具有抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，擴張腎動脈，增加腎臟灌注，預(yù)防腎臟纖維化發(fā)生[16]。其中姜黃素通過減少炎癥相關(guān)因子表達、誘導(dǎo)抗炎因子產(chǎn)生和在動物模型中靶向TGF-β/Smads等信號通路途徑，在腎纖維化的啟動和激活階段預(yù)防炎癥發(fā)生，重建氧化還原平衡，減少細胞外基質(zhì)（ECM）過量沉積，抑制腎小管上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）從而發(fā)揮抗纖維化作用[17]。

當CsA 腎損傷進入腎纖維化階段時，病邪已深入腎絡(luò)，痰瘀等有形之邪已成，治療中黃老認為蟲類藥物在抗腎纖維化生成中起到舉足輕重的作用。葉天士云：“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉?！秉S老在臨床常運用水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥起到透達攻竄、攻毒化痰的功效。上述藥物活血化瘀之力較草本藥物更強，可深入絡(luò)脈，剔邪外出?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為血液動力學(xué)的改變、凝血機制的激活、纖溶系統(tǒng)的異常等可導(dǎo)致ECM 沉積引起腎纖維化[18,19]，實驗室研究顯示水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，減輕腎臟損害并抑制腎臟纖維化形成。

故黃老認為，CsA 導(dǎo)致腎纖維化的病機主要表現(xiàn)為“血虛腎脈失養(yǎng)”和“痰瘀互結(jié)阻于腎絡(luò)”。方選防己黃芪湯合五子衍宗丸加入活血、蟲類藥物組成，已達到攻補兼施、一藥多用、雙向調(diào)節(jié)的作用。同時，黃老也提出中西醫(yī)結(jié)合治療，常用此法與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合用藥，不但對降壓有顯著的療效，也可舒張腎血管，加強腎灌注，改善CsA 引起的入球小動脈收縮導(dǎo)致的腎缺血，中西藥并用以減輕CsA腎毒性。

5 小結(jié)與展望

CsA廣泛應(yīng)用在器官移植、自身免疫疾病，如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥等，但腎毒性及副作用明顯，臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度重視。對于該藥物對腎病的治療在于抑制細胞免疫，減輕炎癥因子浸潤對腎小球濾過屏障的損傷，穩(wěn)定足細胞，減少蛋白尿。而超過劑量或長期使用，則導(dǎo)致腎臟血管的缺血，血管內(nèi)皮損傷，局部缺血，腎小球硬化萎縮，誘導(dǎo)炎性細胞浸潤并釋放炎性細胞介質(zhì)，引起腎臟纖維化。黃老通過中醫(yī)取類比象、審證求因的辨證思維認為CsA 其藥性為陰柔收斂之品，導(dǎo)致腎毒性的中醫(yī)病機為藥性所致腎脈固攝太過，血氣不足，脈絡(luò)失養(yǎng)，陰化成形，痰瘀等有形之邪阻于腎絡(luò)而成。黃老臨床治療予防己黃芪湯合五子衍宗丸加入活血、蟲類藥物，共奏益氣養(yǎng)腎脈，逐瘀通腎絡(luò)、攻毒復(fù)腎氣之功。針對CsA 的毒副作用選方用藥注重雙向調(diào)節(jié)，減毒增效。臨床中可根據(jù)病機演變的情況，選擇防治的主次，特別針對使用CsA 易引起的腎毒性的高?；颊邞?yīng)提前預(yù)防、及時干預(yù)，降低其發(fā)生風(fēng)險和危害。

近年來，有學(xué)者在腎纖維化體外的細胞模型中利用高內(nèi)涵分析技術(shù)，篩選抗腎纖維化中藥化合物成分并深入研究其機制，為腎纖維化研究帶來新思路[20]。中醫(yī)藥在單體及復(fù)方防治CsA 引起腎毒性方面已有明確的進展，但由于藥物種類繁多，需要我們更多及更深層次的實驗研究及相關(guān)數(shù)據(jù)去證實中藥的確切作用機制。在臨床中也可采用中西醫(yī)結(jié)合方法防治CsA導(dǎo)致的腎纖維化，能夠延緩腎臟病患者的病程，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥獨特優(yōu)勢，促進中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。