清肺排毒湯治療新型冠狀病毒肺炎臨床依據(jù)概述*

杜 燕，張選國

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)潛伏期長、傳染性強、人群普遍易感，運用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢防治本病，取得了一定的效果。國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局于2020年2月18日印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]中進一步將中西醫(yī)結(jié)合治療落到實處，在中醫(yī)治療方面推薦“清肺排毒湯”應(yīng)用于確診病例臨床治療期的各個階段。2020年3月4日下發(fā)的新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)[2]中，繼續(xù)在中醫(yī)治療方面強調(diào)推薦“清肺排毒湯”的臨床應(yīng)用。目前清肺排毒湯已在多地的使用中獲得了更多的數(shù)據(jù)支撐，分析統(tǒng)計顯示患者咳嗽、發(fā)熱的主要癥狀減輕，對咽部、消化道癥狀以及乏力等其他兼證也有明顯效果，并且現(xiàn)有的輕型、普通型患者未見轉(zhuǎn)為重型或者危重型[3]。

清肺排毒湯在臨床上取得較好的療效，更加體現(xiàn)了中醫(yī)理論體系的時代性和實用性。清肺排毒湯組方來源醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》，為經(jīng)典方劑的當(dāng)代應(yīng)用，其理論基礎(chǔ)仍根植于中醫(yī)的病因病機理論，但不乏加入當(dāng)代科技研究的新思路，承古拓新更好地為人民健康服務(wù)?，F(xiàn)通過查閱清肺排毒湯組方在中醫(yī)經(jīng)典中的運用，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，以探索清肺排毒湯治療新冠肺炎的科學(xué)依據(jù)。

1 清肺排毒湯組方的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 中醫(yī)經(jīng)典中的清肺排毒湯組方 清肺排毒湯各組方出自漢代醫(yī)圣張仲景的《傷寒雜病論》，主要組成涵蓋了麻杏石甘湯、五苓散、小柴胡湯、射干麻黃湯、橘枳姜湯，另外還包括了大青龍湯、茯苓甘草湯、茯苓杏仁甘草湯、苓桂術(shù)甘湯等方劑的藥物組成。黃煌先生認為，模糊的認識不影響精確的治療，經(jīng)方醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵是治療，指導(dǎo)原則是按照方證用藥，有是證，用是方[4]。辨證的基礎(chǔ)是癥狀，一項90例武漢患者的中醫(yī)證候?qū)W研究[5]顯示：患者癥狀發(fā)生頻率前10位的是發(fā)熱、倦怠乏力、納呆、肌肉酸痛、干咳少痰、胸悶氣短、微惡風(fēng)寒、咽干、頭痛、口干口渴?，F(xiàn)主要根據(jù)經(jīng)典原文對癥狀的描述，探尋清肺排毒湯的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

《傷寒論》中關(guān)于麻杏石甘湯的記載“發(fā)汗后，不可更行桂枝湯，汗出而喘，無大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯。”其病機為太陽病，汗下后外邪入里化熱，熱壅于肺，取麻黃湯去桂枝加石膏之辛涼宣透之法。清肺排毒湯組方中包括了桂枝，又含有大青龍湯本為麻黃湯加石膏之意，治以外散風(fēng)寒，內(nèi)清郁熱，原文“太陽中風(fēng)，脈浮緊，發(fā)熱惡寒，身疼痛，不汗出而煩躁者，大青龍湯主之?！薄皞}浮緩，身不疼但重乍有輕時，無少陰證者，大青龍湯發(fā)之?！眱煞骄鶠槁辄S劑加石膏，薛伯壽先生認為寒濕疫必須善用麻黃劑[6]，麻黃既透表邪又開肺閉，且利水消腫，歸肺和膀胱經(jīng)，上開肺氣下輸膀胱使得病邪有出路，故寒濕疫必須善于運用麻黃。診療方案中注明“如患者不發(fā)熱則生石膏的用量要小，發(fā)熱或壯熱可加大生石膏用量”酌情使用石膏清其郁熱?！翱榷蠚猓碇兴u聲，射干麻黃湯主之”，此方主治寒飲郁肺，肺氣失宣的咳嗽氣喘，喉中痰鳴，清肺排毒湯中減五味子，防止斂肺留邪，去大棗防甘味礙脾。此組麻黃劑主治太陽病，太陽主外，肺合皮毛，故與肺系病癥聯(lián)系密切，多為疾病初始階段，主要針對新冠肺炎發(fā)熱、咳嗽、肌肉酸痛、微惡風(fēng)寒等主癥，是為此方君部。

“太陽病，發(fā)汗后，大汗出，胃中干，煩躁不得眠，欲得飲水者，少少與飲之，令胃氣和則愈。若脈浮，小便不利，微熱消渴者，五苓散主之?！薄鞍l(fā)汗已，脈浮數(shù)，煩渴者，五苓散主之?！薄爸酗L(fēng)發(fā)熱，六七日不解而煩，有表里證，渴欲飲水，水入則吐者，名曰水逆，五苓散主之。”“痞不解，其人渴而口燥煩，小便不利者，五苓散主之?！薄皞钩龆收?，五苓散主之；不渴者，茯苓甘草湯主之。”五苓散主治太陽蓄水證，通陽化氣利水，外散風(fēng)寒；茯苓甘草湯主治胃陽不足飲停證，因與五苓散證癥狀表現(xiàn)有相似處故為鑒別之，恰清肺排毒湯中亦含有茯苓甘草湯藥物，其證候還有“小便利者，以飲水多，必心下悸”，“傷寒，厥而心下悸，宜先治水，當(dāng)服茯苓甘草湯”，其證多伴見四肢不溫，心下悸。兩方所治病機均為水液輸布失常，或水蓄膀胱，或水停中焦，一因氣化不利，一因胃陽不足，均以桂枝通陽化氣，一方以澤瀉導(dǎo)水下行，一方以生姜溫散胃中水飲，在清肺排毒飲中共奏“祛濕”、“化飲”之效。細觀此組藥物，亦有苓桂術(shù)甘湯之意，“傷寒若吐、若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”此方是論脾虛水停，治以溫陽健脾，利水降沖，以溫藥和痰飲之弊。此組苓桂劑主治水飲所致病機，取溫藥和之，針對咽干、口干口渴、頭暈、胸悶氣短等兼癥，乃是此方之臣部。

柴芩、姜夏之配伍出自經(jīng)典小柴胡湯，原文載“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔，或胸中煩而不嘔，或渴，或腹中痛，或脅下痞硬，或心下悸、小便不利，或不渴、身有微熱，或咳者，小柴胡湯主之?！毙〔窈鷾芎徒獍氡戆肜飿袡C。柴芩苦寒清降，姜夏辛開散邪，清肺排毒湯中去參棗，為防補益之品留邪。“胸痹，胸中氣塞，短氣，茯苓杏仁甘草湯主之；橘枳姜湯亦主之?！敝髦涡乇暂p癥用方，飲阻者予茯苓杏仁甘草湯，氣滯者予橘枳姜湯。此組藥物取小柴胡湯以和少陽樞機，亦有生姜、陳皮、枳實等調(diào)中焦脾胃之氣機，主要針對納呆、倦怠乏力、胸悶氣短、煩躁等兼證，兼夾調(diào)護脾胃，改善預(yù)后，乃是此方佐使。方后附注每次服藥后可加服大米湯半碗，舌干津液虧虛者加服至一碗。此法既固護津液亦調(diào)護脾胃。

追溯經(jīng)典原文的描述，清肺排毒湯組方基本覆蓋了新冠肺炎的常見癥狀。包括最主要的發(fā)熱、干咳、乏力，以及伴隨癥狀的咽干、肌肉酸痛、消化道癥狀等，幾乎均可囊括，根據(jù)清肺排毒湯組方結(jié)合患者特有癥狀辨證論治基本可以應(yīng)對各種復(fù)雜病情。

1.2 清肺排毒湯藥物的主治歸經(jīng) 藥物是組成處方的最基本要素，每一味中藥其特性都針對不同的作用途徑和癥狀，性味歸經(jīng)就是中藥最基本的坐標(biāo)，參考2015年出版的中華人民共和國藥典[7]，檢索清肺排毒湯藥物組成：麻黃、炙甘草、杏仁(苦杏仁)、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花(款冬花)、射干、細辛、山藥、枳實、陳皮、藿香(廣藿香)，歸經(jīng)以肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)最多，性味中以辛溫藥物為眾，此季節(jié)正直冬令，王永炎院士提出新冠肺炎為寒濕疫[8],薛伯壽先生結(jié)合蒲輔周先生經(jīng)驗，總結(jié)此次疫情為寒濕疫[6]，辛溫藥物既發(fā)散風(fēng)寒又可除濕，輔以苦泄、甘淡藥物,施強力作用于肺經(jīng)散寒除濕以祛邪，注重兼顧脾胃以養(yǎng)后天之本，促進恢復(fù)正氣。

2 清肺排毒湯組方的現(xiàn)代研究依據(jù)

2.1 清肺排毒湯主要藥物的現(xiàn)代研究成果 目前尚未有關(guān)于清肺排毒湯的實驗研究報道，僅通過檢索文獻了解既往對清肺排毒湯所包含的諸多經(jīng)方的實驗研究，推斷清肺排毒湯可能針對新冠肺炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)原理。

韓晶巖[9]的研究中表明麻杏石甘湯可改善內(nèi)毒素引起的大鼠肺微血管的白細胞黏附、炎性因子釋放和肺組織的炎性細胞浸潤，減輕大鼠肺微血管血漿白蛋白的漏出和肺間質(zhì)水腫。且內(nèi)毒素引起的肺間質(zhì)水腫與新冠肺炎重癥的發(fā)熱、咳喘、呼吸困難、氧分壓降低、氧飽和度降低、胸部CT滲出性變化等臨床表現(xiàn)關(guān)系密切，試行第七版診療方案中對組織病理結(jié)果進行了描述，明確了肺組織中出現(xiàn)肺泡隔血管充血水腫[2]。清肺排毒湯中有能夠針對肺間質(zhì)水腫起作用的部分。

梁倩倩等[10]的研究中提到了新型冠狀病毒誘發(fā)肺部免疫細胞過度活化，炎癥因子激增，形成炎癥風(fēng)暴，肺部聚集了大量免疫細胞和組織液，影響肺泡與毛細血管間的氣體交換?；谕醺Ｉ菏繄F隊對COVID-19死亡患者首例病理解剖[11]，發(fā)現(xiàn)外周血CD4+和CD8+細胞的數(shù)量減少，呈過度激活狀態(tài)。肖佩玉等[12]的研究結(jié)果表明大青龍湯高劑量對小鼠血中CD4+和CD4+/CD8+降低有一定抑制作用，并且大青龍湯可明顯降低小鼠肺組織中TNF-α和IFN-γ水平，減輕急性炎癥導(dǎo)致的促炎因子過度表達，抑制病變肺臟的過度免疫。表明清肺排毒湯組方中有可能通過免疫調(diào)節(jié)改善炎癥反應(yīng)的部分。

在一項對79例2019新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床特征分析[13]中提到，絕大多數(shù)患者BUN正常且無明顯腎功能損傷,但重型及危重型組患者的BUN水平仍要高于普通型組,這可能與炎癥反應(yīng)及發(fā)熱導(dǎo)致的代謝增加相關(guān)。炎癥介質(zhì)在膿毒癥發(fā)病過程中起著很重要作用[14]。TNF-α是膿毒癥早期全身性炎癥反應(yīng)最強啟動因子,朱耀文等[15]研究顯示口服四逆湯合五苓散患者血清TNF-α、IL-6、IL-18及Scr、Cys C、NGAL水平均低于對照組，提示四逆湯合五苓散可抑制炎性反應(yīng),改善腎小球濾過。陳豪等[16]對射干麻黃湯的研究結(jié)果顯示，射干麻黃湯可呈劑量依賴性減輕大鼠肺組織TSLP、TLR4和NF-κB表達及炎癥反應(yīng)。鐘錦等[17]的研究顯示經(jīng)過小柴胡湯和五苓散治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平降低，表明小柴胡湯和五苓散能夠減輕機體的微炎癥狀態(tài)。曹峰等[18]的研究顯示小柴胡湯具有降低LPS誘導(dǎo)發(fā)熱大鼠模型體溫與降低血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α含量的功效。劉菁菁等[19]的研究顯示小柴胡湯拆方中柴芩組和柴芩加姜夏組IL-2濃度顯著升高,提示能顯著提高小鼠抗病毒能力。李云靜[20]對小柴胡湯的研究也充分表明小柴胡湯可以有效抑制流感病毒,柴胡、黃芩在抗流感病毒中發(fā)揮了重要的作用。以上研究表明清肺排毒湯的多種組方成分有針對炎癥反應(yīng)和抗病毒的作用機制。

房曉偉等[13]的研究中還觀察到重型危重型患者的LDH及cTnI升高明顯,這預(yù)示病毒可能損害心肌細胞。陳新宇等[21-22]的研究發(fā)現(xiàn)茯苓杏仁甘草湯合橘枳姜湯能抑制心肌細胞凋亡，抗心肌缺血，抑制急性缺血大鼠心肌細胞的壞死。通過既往的研究發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯可能通過抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫來應(yīng)對新冠肺炎帶來的“炎癥風(fēng)暴”，除應(yīng)對肺臟損傷，還有保護心、腎的作用，可謂是重點出擊全面防護。

2.2 清肺排毒湯主要藥物成分的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究 目前對新冠肺炎展開的中藥相關(guān)的研究中提到的不少藥物在清肺排毒湯中都有應(yīng)用。有實驗發(fā)現(xiàn)人血管緊張素受體(ACE2)[23-24]、冠狀病毒木瓜樣蛋白酶(Papain-like protease，PLP)[25]、3CL水解酶(3CL protease，Mpro)[26-27]是SARS-CoV-2病毒作用于人體以及病毒復(fù)制過程中的重要環(huán)節(jié)，馬婧等[28]的研究基于Mpro靶點和PLP靶點得到潛在抗新型冠狀病毒活性的中藥，再結(jié)合肖小河研究團隊[29]獲取的ACE靶點篩選獲得的活性成分來源中藥，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯中生姜的活性成分涵蓋了以上3個靶點，主要代表成分為6-乙酰姜辣醇和姜酮酚。趙靜等[30]對清肺排毒湯進行的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中獲知清肺排毒湯的藥物中有232個靶標(biāo)是與SARS-CoV-2受體ACE2共表達的，說明此復(fù)方可能基于ACE2 靶點產(chǎn)生作用。李婧等[31]的研究發(fā)現(xiàn)柴胡中的幾種柴胡皂苷(E、B1、D、F、B2、C2、A)對SARS-CoV-2 3CL水解酶蛋白均有較好的結(jié)合力，甘草中的甘草酸也對SARS-CoV-2蛋白有潛在臨床作用。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者體內(nèi)炎癥因子水平顯著升高，危重癥的出現(xiàn)與炎癥因子及膿毒血癥相關(guān)[32-34]。任越等[35]的研究指出抑制花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)代謝通路可抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，生姜、山藥、黃芩均有抑制花生四烯酸的靶點和通路，可通過緩解“細胞因子風(fēng)暴”抑制新型冠狀病毒引起的肺炎。以上對于清肺排毒湯包含的中藥成分研究主要集中在其對抗病毒的主要靶點和應(yīng)對炎癥因子的作用上，表現(xiàn)為中藥的抗病毒和抗炎作用。

3 小 結(jié)

通過對清肺排毒湯組方在中醫(yī)經(jīng)典中的運用和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的剖析，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯組方既切合中醫(yī)理論基礎(chǔ)，也有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。諸經(jīng)方的聯(lián)合可酌情應(yīng)用于新冠肺炎的輕型、普通型、重型，危重型患者，為中醫(yī)辨證論治新冠肺炎提供了較好的處方范本。目前研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎的主要致病及病理過程主要仍是炎癥引起的炎癥因子風(fēng)暴，重癥主要由此導(dǎo)致膿毒血癥，清肺排毒湯藥物成分對此主要體現(xiàn)其抗炎作用，緩解癥狀，降低發(fā)展為重癥的幾率；同時針對病毒作用靶點，發(fā)揮其抗病毒作用，加快疾病治愈速度；而且能夠作用于其他系統(tǒng)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)前全國疫情防控形勢正在逐漸好轉(zhuǎn)，經(jīng)濟社會發(fā)展加快恢復(fù)，對疾病的認識和研究也在不斷深入，據(jù)世界衛(wèi)生組織通報，新冠肺炎疫情已在一些國家出現(xiàn)，部分國家病例增長速度較快。我們要堅持防輸出和防輸入并重，同時加強與有關(guān)國際組織和國家的合作，攜手共同遏制疫情，積極發(fā)揮中醫(yī)藥在疾病防治中的重要作用。