中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對胃癌預(yù)后評估的研究進(jìn)展

王春燕 綜述 張 靜 審校

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤。目前醫(yī)療技術(shù)水平不斷提高，但胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率仍較高，患者術(shù)后3年和5年生存率沒有顯著改善。術(shù)前分期對胃癌患者選擇適合的治療策略有很大影響，但僅靠臨床分期無法準(zhǔn)確預(yù)測患者的術(shù)后并發(fā)癥和整體預(yù)后。因此，尋找可靠的預(yù)后標(biāo)志物，預(yù)測高?；颊叩纳媛始皬?fù)發(fā)率，并制定個體化治療策略是臨床研究的重點[1，2]。近年來，相關(guān)研究已經(jīng)證實炎性反應(yīng)在肺癌、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用[3]，炎性反應(yīng)釋放的炎性因子持續(xù)作用可引起細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞持續(xù)活化，引起正常細(xì)胞DNA的氧化損傷，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。同時炎性細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境，炎性反應(yīng)通過和微環(huán)境的共同作用，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲性轉(zhuǎn)移，因此炎性因子可作為評估腫瘤病情的標(biāo)志物[4]。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)是目前研究較多，也是比較常用的反映機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)?；谏鲜鰞?nèi)容，筆者對NLR在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和近年來在胃癌預(yù)后評估的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎性細(xì)胞與胃癌

1.1 中性粒細(xì)胞絕對值與胃癌 成年人外周血中的中性粒細(xì)胞數(shù)量占白細(xì)胞總數(shù)的55%～70%，是數(shù)量最多的白細(xì)胞，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，如自身免疫系統(tǒng)疾病，慢性炎性反應(yīng)性疾病、腫瘤等。中性粒細(xì)胞也與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，腫瘤中的慢性炎性反應(yīng)會引起大量中性粒細(xì)胞的浸潤。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞分為N1型、N2型、腫瘤相關(guān)型中性粒(tumor associated neutrophil, TAN)及分葉核髓系來源抑制性細(xì)胞(polymorphonuclear myeloid derived suppressor cell, PMN-MDSC)。腫瘤早期發(fā)揮作用的中性粒細(xì)胞主要為N1型，其通過分泌I型干擾素并激活NK細(xì)胞的IL-18使中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤的作用。在腫瘤發(fā)展的過程中N2型中性粒細(xì)胞不斷增多，它不斷分泌精氨酸酶和過氧化物酶等分子，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中功能類型的轉(zhuǎn)換依賴于腫瘤微環(huán)境，但具體機(jī)制尚不清楚。文獻(xiàn)[5]研究發(fā)現(xiàn)，如果抑制TGF-β信號，就可增加N1型中性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞還可通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中鈣黏蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。Deryugina等[6]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可促使腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)血管生成，并且在腫瘤模型實驗中利用藥物抑制中性粒細(xì)胞向腫瘤組織部位浸潤，可顯著抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤組織中性粒細(xì)胞浸潤程度升高是多種腫瘤的不良預(yù)后因素[7-9]。Camso等[7]報道，胃癌組織中性粒細(xì)胞輕度浸潤的女性患者比中高度浸潤的患者病死率低39%，而男性患者病死率與中性粒細(xì)胞浸潤程度無關(guān)。

Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與血管的相互作用可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Chen等[11]通過對260例胃癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞升高的胃癌患者整體預(yù)后較差。治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)≤7.5×109/ L的胃癌患者總生存期較長。Zhao等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中高度浸潤中性粒細(xì)胞對患者的預(yù)后有負(fù)性影響。王婷婷等[13]應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)對42例胃癌患者的胃癌組織、癌旁組織、正常胃組織及外周血中中性粒細(xì)胞進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量較健康人群多。

1.2 淋巴細(xì)胞絕對值與胃癌 淋巴細(xì)胞是由淋巴器官產(chǎn)生的體積最小的白細(xì)胞，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，參與細(xì)胞免疫和體液免疫的各個環(huán)節(jié)。淋巴細(xì)胞根據(jù)其發(fā)生遷移、表面分子和功能的不同，可分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，其中T淋巴細(xì)胞可以直接殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散。但隨著疾病的發(fā)展，釋放的腫瘤因子可抑制淋巴細(xì)胞的生成，影響其殺傷能力，最終引起細(xì)胞免疫水平降低[14]。文獻(xiàn)[15]研究表明，機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用依賴于外周血中淋巴細(xì)胞對腫瘤和周圍組織的浸潤，淋巴細(xì)胞絕對值的升高對機(jī)體腫瘤細(xì)胞的清除是一個保護(hù)性因素。淋巴細(xì)胞絕對值升高提示胃癌患者預(yù)后良好[16]。Feng等[17]通過對3243例胃癌患者回顧性分析，表明淋巴細(xì)胞絕對值的減少是患者的預(yù)后獨立危險因素，術(shù)前淋巴細(xì)胞絕對值減少的患者其TNM 分期較晚、病理分型相對較差, 總生存期明顯縮短。因此檢測外周血淋巴細(xì)胞絕對值水平，可直接反映患者體內(nèi)免疫水平及腫瘤發(fā)生發(fā)展的情況，淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是一項有效診斷篩查腫瘤并預(yù)測腫瘤預(yù)后轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)[14]。

2 NLR與胃癌的關(guān)系

2.1 NLR與腫瘤分化 腫瘤組織病理分化程度是決定胃癌預(yù)后的重要因素，不同病理分化程度的患者生物學(xué)行為、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等均有所不同，因此術(shù)前準(zhǔn)確評估病理分化程度對治療與預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。Jiang 等[18]發(fā)現(xiàn)，NLR與患者病理分化程度沒有相關(guān)性。Cho 等[19]對268例胃癌患者進(jìn)行NLR與胃癌分化程度相關(guān)性分析，得出了同樣的結(jié)論。賈靜等[20]對434例胃癌患者、342例慢性萎縮性胃炎患者和309例健康人進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示胃癌患者外周血NLR中位數(shù)顯著高于慢性萎縮性胃炎及健康人，且Kruskal-Wallis相關(guān)分析顯示， NLR值隨著病理分期的進(jìn)展逐步升高，但與腫瘤分化程度和腫瘤生長部位無顯著相關(guān)。目前，關(guān)于NLR與胃癌腫瘤組織分化程度是否存在關(guān)聯(lián)還沒有肯定結(jié)論。

2.2 NLR與TNM分期 不同分期胃癌的整體治療方案不同，因此準(zhǔn)確的分期對胃癌患者選擇最佳治療方案有重要意義。NLR與胃癌患者分期有關(guān)，高NLR患者分期均較晚[17]，且高NLR胃癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性為低NLR患者的1.7倍[21]。鄧顯倫等[22]對315例胃癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，其中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移231例，多因素Logistic回歸分析表明，術(shù)前NLR可預(yù)測術(shù)后患者淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。賈靜等[20]多因素回歸分析結(jié)果也表明NLR是腫瘤病理分期和T分期的獨立相關(guān)因素，ROC曲線分析顯示NLR對術(shù)前預(yù)判胃癌T分期有重要指導(dǎo)意義。

2.3 NLR與療效 目前，早期胃癌臨床治療以手術(shù)為主， NLR對進(jìn)展期或復(fù)發(fā)采用化療或放化療的患者預(yù)后也有指導(dǎo)意義。郭旭利等[23]對進(jìn)展期采用化療的118例胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，以NLR=3為臨界值，比較兩組化療療效， 結(jié)果表明A組(NLR<3)有效率為64．41%，顯著高于B組(NLR≥3)的37．29%，兩組TNM分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Hirahara 等[24]研究表明，對不符合手術(shù)切除的晚期及復(fù)發(fā)性胃癌，NLR可預(yù)測其放化療的治療反應(yīng)，NLR低的患者對治療反應(yīng)較好。

2.4 NLR與胃癌的生存 Hsu等[25]發(fā)現(xiàn)，高NLR組與低NLR組比較，總體生存率明顯降低，且多變量分析結(jié)果表明，NLR是胃癌患者生存的獨立預(yù)后因素。Aldemir等[26]對103例原位癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，高NLR對患者的預(yù)后沒有影響。Wang等[27]通過對三期并行胃切除術(shù)的324例胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，高NLR(NLR≥ 5)和低NLR(NLR<5)無病生存率、總生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步證實NLR對三期胃癌患者預(yù)后無指導(dǎo)價值。

3 展 望

目前，NLR對胃癌的病理分化程度、腫瘤分期、預(yù)后判斷等方面的價值已受到重視，并初步顯現(xiàn)其意義。炎性反應(yīng)指標(biāo)NLR獲取簡單方便,隨著腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增,其產(chǎn)生的炎性因子和趨化因子也會發(fā)生變化，因此NLR的檢測應(yīng)結(jié)合臨床，動態(tài)和規(guī)律地進(jìn)行。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和對炎性反應(yīng)指標(biāo)的深入研究，NLR在胃癌預(yù)后中價值將越來越大。雖然大量的研究已經(jīng)證實NLR對胃癌患者的總體生存期和無病生存率有預(yù)測作用，但尚未應(yīng)用到臨床，因為研究NLR的臨界值尚不一致，且納入的患者臨床和病理特征差異較大，因此仍需要更多更完善的研究群體，通過精確的臨床研究去證實NLR在胃癌患者中預(yù)后指導(dǎo)價值。