胡 奕 呂農華

南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內科(330006)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)為定植于胃內的致病菌，自20世紀80年代發(fā)現(xiàn)至今已近40年。早在1994年，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌原。一系列源自胃癌高發(fā)地區(qū)的干預研究證實根除Hp可降低胃癌發(fā)生風險[1-2]。Maastricht Ⅳ共識明確提出Hp為胃癌最可控的危險因素[3]。在各種感染所致的癌癥中，Hp感染引起的胃癌超過人乳頭狀瘤病毒引起的宮頸癌和乙型、丙型肝炎病毒引起的肝細胞癌居首位[4]。此外，Hp感染還與胃炎、消化性潰瘍、消化不良、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病的發(fā)生密切相關。

我國近半數(shù)人口感染Hp。新近發(fā)表的一項針對中國內科醫(yī)師和大眾對Hp感染危害和治療策略的認知度和態(tài)度的調查顯示，大部分內科醫(yī)師熟知Hp感染相關疾病的危害并支持根除Hp預防胃癌的策略，但公眾對Hp的危害及其預防策略的認知度依然較低[5]。中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組分別于2014年和2017年對臨床醫(yī)師的Hp診治水平進行調查，結果顯示臨床醫(yī)師對Hp感染相關胃癌危害的認知度在3年間提高了11%，對Hp感染者進行治療的比例提高15%，鉍劑四聯(lián)方案的使用率提高40%，但Hp耐藥抗菌藥物的使用頻率仍較高，多次治療失敗者比例高[6]。因此，我國Hp感染的防治工作任重而道遠。為幫助讀者了解Hp感染的危害，提高我國Hp感染的防控水平，特撰寫此文。

一、Hp胃炎是一種感染性疾病

《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》(以下簡稱《京都共識》)提出，無論患者是否有癥狀或并發(fā)癥(消化性潰瘍或胃癌等)，Hp胃炎應定義為一種感染性疾病[7]。感染性疾病的定義是“病原體感染引起疾病”，Hp感染者均存在不同程度的慢性活動性胃炎[8]。Hp感染引起慢性活動性胃炎的證據(jù)符合細菌與傳染病關系的Koch法則：①慢性活動性胃炎患者的Hp感染率達90%以上；②Hp在胃內的分布與活動性炎癥一致；③根除Hp可消除慢性活動性胃炎；④Hp感染在動物模型和志愿者中可誘發(fā)胃炎。1985年，Marshall教授作為志愿者吞服Hp后發(fā)生胃炎，證實了Hp的致病性。Marshall教授也因發(fā)現(xiàn)這一重要胃內致病菌而榮獲2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。同年，《哈里森內科學》將Hp感染列入感染性疾病范疇；2007年，我國傳染病學教材列入了Hp感染。因此，《京都共識》提出的將Hp胃炎定義為一種感染性疾病已是遲到的共識，而非激進的觀點。

二、Hp的危害

Hp存在于人體內至少已有6萬余年[9]，直至1982年被成功發(fā)現(xiàn)。大量基礎和臨床研究已證實了Hp的致病性，Hp是一種致病菌毋庸置疑。Hp感染個體的最終結局難以預測，是Hp毒力因素、遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果[10]。70%的Hp感染者無癥狀，15%～20%發(fā)生胃潰瘍或十二指腸潰瘍，10%發(fā)生Hp相關消化不良，1%～5%發(fā)生胃癌。此外，Hp感染還可引起胃黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤以及一些胃腸外疾病。50%的消化不良、90%的慢性胃炎、70%～90%的消化性潰瘍、90%的腸型胃癌發(fā)生可歸因于Hp感染。美國微生物學家Blaser曾認為Hp菌株有好壞之分，但現(xiàn)已更正了自己的觀點[11]。《Helicobacter》雜志主編Graham教授始終堅持自己的觀點，認為惟一好的Hp是死的細菌[10]，該觀點也得到了國際共識的認可。

盡管細胞毒素相關基因A(cytotoxin-associated gene A, cagA)陽性和空泡毒素基因A(vacuolation toxin A, vacA)強表達的Hp菌株毒力更強，感染者發(fā)生消化性潰瘍、胃癌等嚴重疾病的風險高于感染低毒力菌株者，但Hp并不存在無毒菌株，感染者均會發(fā)生慢性活動性胃炎，均存在發(fā)生消化性潰瘍、胃癌的風險，只是感染低毒力菌株者風險稍低而已。Hp感染引起的最嚴重的疾病為胃癌。Hp感染引起慢性胃炎，并進一步發(fā)展為胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生，最終導致腸型胃癌發(fā)生，此即經(jīng)典的腸型胃癌病理演變模式，也稱“Correa模式”。日本學者以Hp菌株感染蒙古沙鼠，1年后成功誘發(fā)出胃癌[12]；美國學者篩選出高毒力Hp菌株感染蒙古沙鼠，4周后即有17%的沙鼠誘發(fā)出胃癌[13]。前瞻性流行病學調查顯示，Hp感染可使胃癌發(fā)生風險增加4～6倍[14]。

三、根除Hp的獲益

中國學者已在胃癌高發(fā)地區(qū)(福建長樂、山東臨朐等)開展了根除Hp預防胃癌的現(xiàn)場臨床研究。福建長樂的7.5年隨訪結果顯示，無胃癌前病變的Hp感染者根除Hp可顯著降低胃癌發(fā)生風險[1]。山東臨朐根除Hp預防胃癌的長期隨訪結果顯示，隨訪15年胃癌發(fā)生風險降低39%[15]，隨訪22年胃癌發(fā)生風險降低52%[2]。來自香港地區(qū)的研究[16]也證實，在年長患者中(大部分存在胃黏膜萎縮/腸化生)，根除Hp可顯著降低胃癌發(fā)生風險。將根除Hp作為胃癌的一級預防措施，可有效降低胃癌發(fā)病率。國際Hp研究領域學者也相繼發(fā)表述評呼吁根除Hp、消滅胃癌，不僅可能而且可行[17-18]。2017年發(fā)布的我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》提出[19]：①Hp感染是預防胃癌最重要的、可控的危險因素；②在胃癌高發(fā)區(qū)人群中，推薦Hp“篩查和治療”策略；③推薦胃癌高風險個體篩查和根除Hp。2019年，國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟和中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組牽頭制定了首部《中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見》[20]，該共識強調：①Hp感染是胃癌最重要的、可控的危險因素；②重視Hp感染的防治是預防胃癌的必由之路。作為我國胃癌預防的新策略，該共識推動了我國胃癌的一級預防。

有效根除Hp可消除胃部活動性炎癥，阻止胃黏膜向萎縮、腸化生進一步發(fā)展；顯著減少潰瘍復發(fā)，促進潰瘍愈合，降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率。我國臺灣媽祖島進行的一項人群根除Hp預防相關疾病的研究[21]顯示，胃黏膜萎縮發(fā)生率降低77.2%，消化性潰瘍發(fā)生率降低67.4%，但腸化生發(fā)生率降低不明顯。由此可見，腸化生階段似乎是胃黏膜病理演變的“不可逆點”，盡早根除Hp才能及早獲益。此外，根除Hp也是治療消化不良最經(jīng)濟、有效的方法。與非篩查策略相比，以人群為基礎的Hp感染“篩查和治療”策略是預防胃癌、消化性潰瘍和消化不良發(fā)生最具成本-效益優(yōu)勢的方法[22]。

四、根除Hp的負面影響

我們應正確評估根除Hp的負面影響。盡管有研究報道了Hp感染在部分疾病(如食管腺癌、肥胖等)中的“保護作用”，但Hp與上述疾病之間的因果關系尚不明確。新近發(fā)表的研究結論相繼否定了Hp的“保護作用”，如根除Hp后食管腺癌發(fā)病率低[23]、Hp感染對發(fā)生嗜酸性粒細胞性食管炎無保護作用[24]等。對于無抗衡因素者，根除Hp的獲益遠大于風險。胃腸道微生態(tài)為當前研究熱點。盡管根除Hp抗菌藥物的應用會對腸道菌群產(chǎn)生短期不利影響，但總體而言，根除Hp對胃腸道菌群的影響利大于弊。這是因為，Hp感染可引起胃黏膜炎癥/萎縮，導致胃酸分泌減少，胃內pH值升高，胃內其他細菌過度生長，并進一步下傳至腸道，引起胃腸道菌群紊亂[25]。根除Hp有利于Hp感染引起的胃腸道菌群紊亂趨向正常[25-26]。規(guī)范使用共識推薦的鉍劑四聯(lián)方案根除Hp總體安全性高，基于隨機對照試驗[27]、真實世界研究[28]和循證醫(yī)學[29]的證據(jù)均證實鉍劑四聯(lián)方案根除Hp無嚴重不良反應，藥物不良反應發(fā)生率低。當今抗菌藥物耐藥形勢嚴峻，如何正確選擇抗菌藥物及其是否會增加細菌耐藥性也是廣大學者關注的問題。Hp根除方案中的抗菌藥物均屬于非限制級。應盡可能地選擇敏感抗菌藥物組合以提高首次Hp根除率，減少耐藥發(fā)生。

五、我國Hp感染及其相關疾病負擔

我國是胃癌高發(fā)國[30]，總體年發(fā)病率為30/10萬，年新發(fā)病例約46萬，死亡病例約39萬，占全球年新發(fā)和死亡病例的半數(shù)，是胃癌負擔最重的國家之一。我國也是Hp感染高發(fā)國，近半數(shù)人口感染Hp[31]，胃癌高發(fā)與Hp感染密切相關。此外，慢性胃炎、消化性潰瘍和消化不良在我國一般人群中的發(fā)病率分別為>50%、5%～10%和12%～20%。

無癥狀Hp感染與結核感染一樣有害。與結核感染類似，無法預測任何個體感染Hp后的最終結局[7]?；顒有訦p感染者始終具有傳染性，而結核潛伏感染者無傳染性。我國人群Hp感染率高于結核感染率，且Hp耐藥率呈上升趨勢，成功根除Hp后有一定的再感染風險[32]。2018年《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》報道的全國主要疾病死亡率顯示，僅消化性潰瘍及其并發(fā)癥的死亡率已超過結核病死亡率[33]，加上胃癌死亡率，Hp感染的危害遠大于結核感染。

六、提高我國Hp感染的防控水平

我國Hp感染防控的現(xiàn)狀是：①Hp感染相關疾病患病人群眾多，造成的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔巨大；②Hp感染率下降與衛(wèi)生經(jīng)濟發(fā)展不匹配；③Hp感染的防控總體上仍不滿意，臨床醫(yī)師規(guī)范使用抗菌藥物根除Hp的比例有待提高，治療失敗后反復治療比例高，公眾對根除Hp預防相關疾病的認知度較低；④Hp耐藥形勢嚴峻，常用的克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率均已超過警戒線[34]，導致根除治療難度增加。

2015年發(fā)布的《京都共識》提出，除非有抗衡因素，對Hp感染者均應給予根除治療[7]。WHO屬下國際癌癥研究機構(IARC)發(fā)布的《抗擊胃癌共識報告》指出，人群干預應根據(jù)當?shù)貤l件，在評估可行性、效果和不良后果后再考慮[35]。我國Hp感染率和耐藥率高，根除后仍有一定的再感染風險。且Hp感染就診者逐年增多，參與Hp診治的醫(yī)師也日益增多，不規(guī)范使用抗菌藥物的問題日益突出?；谏鲜銮闆r，在我國主動、全面地篩查Hp陽性者并給予根除治療并不現(xiàn)實，現(xiàn)階段仍需有根除指征，以便主動對獲益較大的人群進行檢測和治療。我國第五次Hp感染處理共識中的根除指征僅在第四次共識的基礎上作了一處修訂，即將“個人要求治療”修改為“證實有Hp感染”[19]。此處修訂遵循的是世界胃腸病學組織指南推薦的“被動治療”策略：治療所有Hp陽性者，如無意治療就不要檢測[36]。第五次Hp感染處理共識的推出對規(guī)范我國Hp感染處理起到了重要作用，被評為我國最具科學性和嚴謹性的消化內科實踐指南/共識[37]。

Hp胃炎定義為一種感染性疾病，感染者是惟一傳染源，人群普遍易感，感染多發(fā)生于幼兒/兒童期，不良喂食習慣、不分餐進食等均可促進口-口途徑傳播[38]。我們應從以下層面著手，提高我國Hp感染的防控水平，降低Hp感染率：①提高公眾、衛(wèi)生工作者和相關管理層對Hp感染及其相關疾病負擔和防控重要性的認知度；②養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習慣，避免/降低家庭內傳播風險；③全面推廣分餐制或應用公筷、公勺進餐；④針對家庭內傳播機制進行婚前篩查、治療，酌情進行陽性家庭篩查；⑤對符合根除指征的個體給予根除治療，選擇耐藥率低的抗菌藥物，提高首次根除率；⑥對胃癌高發(fā)區(qū)、胃癌高風險個體以及服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)/阿司匹林的患者等進行篩查并給予根除治療；⑦提高公眾對Hp感染相關疾病危害的認知度，規(guī)范Hp感染的臨床治療。