陸 紅 劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人類最常見的慢性感染，目前我國人群感染率仍有約50%。Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病最主要的病因，我國Hp相關(guān)疾病的負(fù)擔(dān)很重。2015年發(fā)布的《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》(以下簡稱《京都共識》)將Hp胃炎定義為一種感染性疾病[1]，根據(jù)2018年《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》，在我國感染性疾病的負(fù)擔(dān)中，Hp感染已居首位[2]。

隨著對Hp感染危害認(rèn)知度的提高，其根除指征不斷擴(kuò)大?！毒┒脊沧R》提出的“治療所有Hp感染者，除非有抗衡因素”的觀點已為越來越多的學(xué)者所接受[3]，我國已將“證實有Hp感染”作為根除指征[4]。然而，隨著Hp耐藥率的增加，其根除率逐漸下降，多次治療失敗者的比例不斷增加。本文對Hp根除治療相關(guān)問題進(jìn)行概述，以期提高Hp感染根除率。

一、根除Hp存在的困難

大多數(shù)抗菌藥物在胃內(nèi)低pH值環(huán)境中活性降低，不能穿透黏液層到達(dá)細(xì)菌，因此Hp感染不易被根除。迄今為止，尚無單一藥物能有效根除Hp，因此形成了聯(lián)合應(yīng)用抑酸劑、抗菌藥物或起協(xié)同作用的鉍劑的治療方案[5]。

早年在Hp低耐藥的情況下，標(biāo)準(zhǔn)1周三聯(lián)方案[質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林；PPI+克拉霉素+甲硝唑]的根除率>90%，但目前這些方案的根除率已<60%，提示耐藥是根除治療失敗的主要原因。目前我國人群感染的Hp對克拉霉素(30%～50%)、甲硝唑(60%～80%)和左氧氟沙星(30%～50%)的耐藥率已很高，對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率仍相當(dāng)?shù)?<5%)或幾乎不耐藥。

二、根除方案的發(fā)展和演變

回顧Hp根除方案的發(fā)展和演變史，對于解答如何提高Hp根除率的問題具有重要意義。經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案(鉍劑+PPI+四環(huán)素+甲硝唑)是第一個被全球推薦的高根除率方案。此后不久，同樣可獲得高根除率的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案(藥物組合見上文)因服藥數(shù)量少、不良反應(yīng)率低而在很大程度上替代了經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案。隨著Hp對克拉霉素、甲硝唑耐藥率的增加，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的根除率不斷下降，即使將療程延長至2周，根除率也很難超過80%[5]。

在克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率不斷增加、根除率顯著下降的情況下，我國和國際共識選擇了不同的應(yīng)對策略。國際共識推薦非鉍劑四聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)，其理由是只要克拉霉素+甲硝唑雙重耐藥率<15%，就仍可維持高根除率，與此同時經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案再次受到重視[6]。我國克拉霉素+甲硝唑雙重耐藥率早已>15%，非鉍劑四聯(lián)方案根除率難以達(dá)到可接受的水平(>80%)，因此，我國2012年發(fā)布的《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中推薦了5個高效鉍劑四聯(lián)方案[7]，2017年《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中又增加了2個高效方案(共7個鉍劑四聯(lián)方案)[4]。

我國推薦的一些鉍劑四聯(lián)方案根除Hp的療效得到國外同行驗證，并受到國際Hp研究權(quán)威德國Malfertheiner教授(Maastricht共識Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ第一作者)和美國Graham教授(《Helicobacter》雜志主編)的高度評價[8-9]，獲得國際相關(guān)共識推薦(為與經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案區(qū)分，稱為新鉍劑四聯(lián)方案或其他鉍劑四聯(lián)方案)[6,10]。

鉍劑用于根除Hp有若干優(yōu)點：可透過胃黏液層直接殺滅Hp；Hp不會對鉍劑產(chǎn)生耐藥；根除Hp短期應(yīng)用安全性高[11]。

目前國際上多數(shù)地區(qū)克拉霉素+甲硝唑雙重耐藥率>15%，因此非鉍劑四聯(lián)方案已趨于過時，而鉍劑四聯(lián)方案則成為根除Hp最主要的經(jīng)驗治療方案[12]。此外，一些研究顯示高劑量二聯(lián)方案(PPI +阿莫西林)根除率高、不良反應(yīng)率低[13-14]，但其全面推廣前尚需更多研究評估。如進(jìn)行藥敏試驗，感染敏感菌株者仍可應(yīng)用三聯(lián)方案[15]。

三、如何提高Hp根除率

我國第五次Hp感染處理共識推薦了7種鉍劑四聯(lián)方案，并提出了方案選擇原則。梳理近年我國學(xué)者發(fā)表的應(yīng)用我國共識推薦方案和原則根除Hp的文獻(xiàn)，多數(shù)研究報道的根除率仍≥90%[13,15-20]。這提示只要應(yīng)用我國共識推薦的根除方案并遵循方案選擇原則，目前仍能獲得很高的根除率。以下介紹Hp根除方案選擇和應(yīng)用中需注意的問題。

1. 個體化原則[4,7，21]：是初次治療還是補(bǔ)救治療(補(bǔ)救治療需尋找失敗原因，采取相應(yīng)對策)、患者年齡/體質(zhì)量(藥物耐受性、劑量)、相關(guān)疾病/伴存疾病(是否成為抗衡因素)、是否吸煙(吸煙降低根除率)、抗菌藥物應(yīng)用史(避免重復(fù)應(yīng)用克拉霉素、左氧氟沙星，重復(fù)應(yīng)用甲硝唑需提高劑量)、藥物不良反應(yīng)史(避免應(yīng)用)等均是個體化治療需考慮的因素。

2. 提高依從性：是否完成全程治療是提高根除率的關(guān)鍵因素之一。應(yīng)告知患者根除Hp的重要性，提醒根除治療的潛在不良反應(yīng)，提供服藥卡等措施可提高依從性。此外，消化不良癥狀顯著疊加根除治療藥物的不良反應(yīng)，會使一些患者難以堅持服藥，可先予對癥治療緩解消化不良癥狀。

3. 療程14 d：事實上，目前經(jīng)驗治療療程10 d很難達(dá)到>90%的根除率，因此不要輕易采用10 d療程。除非能夠證明10 d療程在當(dāng)?shù)氐母省?0%，否則不論是初次治療還是補(bǔ)救治療，療程均應(yīng)采用14 d[4,6]。

4. 抗菌藥物的選擇和應(yīng)用[4,6,12,22]：我國共識推薦的鉍劑四聯(lián)方案含有2種抗菌藥物，推薦藥物為阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮、克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星六種。前三種藥物耐藥率很低或幾乎不耐藥，治療失敗后可重復(fù)應(yīng)用；后三種藥物耐藥率已較高或很高，治療失敗后不能重復(fù)應(yīng)用?？咕幬锏倪x擇和應(yīng)用應(yīng)遵循以下原則。

①參考既往抗菌藥物應(yīng)用史：包括根除Hp應(yīng)用和非根除Hp應(yīng)用，避免重復(fù)應(yīng)用克拉霉素、左氧氟沙星，重復(fù)應(yīng)用甲硝唑應(yīng)增加劑量。

②綜合平衡后作出抉擇：抗菌藥物的選擇需在療效、費用、可獲得性和潛在不良反應(yīng)等因素之間平衡后作出抉擇。如2種低耐藥率抗菌藥物組合根除率高，但潛在不良反應(yīng)也可能偏高；對青霉素不過敏者應(yīng)盡可能選擇含阿莫西林方案。

③基于藥敏試驗：主要是應(yīng)用含克拉霉素、左氧氟沙星或甲硝唑的三聯(lián)方案時需考慮。經(jīng)驗性鉍劑四聯(lián)方案的療效與基于藥敏試驗的三聯(lián)方案相當(dāng)，但前者服用藥物數(shù)量多，不良反應(yīng)率稍高，后者則存在藥敏試驗的可獲得性和費用可能增加的問題，需行成本-效益評估。

5. 加強(qiáng)胃酸抑制：多數(shù)用于根除Hp的抗菌藥物在酸性環(huán)境中療效降低，加強(qiáng)胃酸分泌抑制可提高抗菌藥物活性(降低最小抑菌濃度)，增加其局部濃度。胃酸對不同根除Hp抗菌藥物的影響不一，受影響最大的是阿莫西林和克拉霉素。阿莫西林+克拉霉素組合需胃內(nèi)pH>5.0、高劑量二聯(lián)方案(PPI+阿莫西林)需胃內(nèi)pH>6.0, 才能獲得高根除率[5,12]。

四、“多次治療失敗”感染者的處理

1. “多次治療失敗”還是“難治性感染”：隨著Hp耐藥率的增加，多次治療失敗的概率也在增加中。2003年國外有學(xué)者將治療失敗≥2次定義為“難治性Hp感染”[23]，2017年國內(nèi)有學(xué)者將按我國共識推薦的鉍劑四聯(lián)方案治療失敗≥3次定義為“難治性Hp感染”[24]。鑒于多次治療失敗的主要原因是未按共識推薦的方案和原則進(jìn)行治療[25-26]，而非真正意義上的難治，因此還是表述為“多次治療失敗”(≥2次)更為確切。

2. 評估個體再次根除Hp的獲益和風(fēng)險：多次治療失敗后，耐藥、增加藥物劑量帶來的不良反應(yīng)等成為根除Hp潛在的抗衡因素，因此需再次評估根除治療的獲益和風(fēng)險。不同患者根除Hp的獲益程度不一，胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、有并發(fā)癥史的消化性潰瘍、高胃癌發(fā)生風(fēng)險的胃炎(嚴(yán)重全胃炎、以胃體為主的胃炎或嚴(yán)重萎縮性胃炎等)以及有胃癌家族史的患者，根除Hp獲益較大[6-7,27]；而無癥狀、低胃癌發(fā)生風(fēng)險的非萎縮性胃炎患者，尤其是老年患者，可暫時隨訪或采用其他治療策略。

3. 多次治療失敗者的根除治療策略

①轉(zhuǎn)至“Hp門診”處理：消化內(nèi)科應(yīng)設(shè)立“Hp門診”，由富有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師進(jìn)行規(guī)范處理十分必要。而且，“Hp門診”不應(yīng)僅限于處理多次治療失敗者，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可將這一門診模式擴(kuò)展至初治患者，只有從初次治療抓起，才能有效降低多次治療失敗者比例。

②分析多次治療失敗的原因，采取相應(yīng)對策：分析多次治療失敗的原因十分重要，只有找到原因，采取相應(yīng)措施，才能提高補(bǔ)救治療成功率。絕大多數(shù)的治療失敗是由于耐藥，少數(shù)可能是由依從性差、藥物不耐受等因素所致。

Hp耐藥主要是對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，多次治療失敗后可選擇耐藥率低或幾乎不耐藥的阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素(可重復(fù)應(yīng)用)，甲硝唑優(yōu)化劑量后也可再次應(yīng)用?；谒幟粼囼灲Y(jié)果選擇抗菌藥物也是一種策略，但作用可能有限。

③為再次根除治療創(chuàng)造有利條件：根除治療失敗后，建議間隔3～6個月再考慮再次治療；消化不良癥狀明顯者可先予對癥處理；建議戒煙。

④充分運用各種可提高根除率的策略：采用以下策略可提高Hp根除率[4-7,12,21,28]。a.選擇2種低耐藥或不耐藥抗菌藥物組合(阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+呋喃唑酮或阿莫西林+四環(huán)素)。b. 重視阿莫西林的應(yīng)用：既往青霉素皮試陽性者可酌情再次皮試[29]，或以頭孢呋辛替代阿莫西林[19]。c. 適當(dāng)增加抗菌藥物劑量：阿莫西林2 g/d增至3 g/d、呋喃唑酮0.2 g/d增至0.3 g/d可提高根除率。未應(yīng)用過高劑量(1.6 g/d)甲硝唑者, 阿莫西林+甲硝唑(高劑量)和四環(huán)素+甲硝唑(高劑量)組合方案仍能獲得高根除率。但增加抗菌藥物劑量會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。d. 重視PPI的選擇: 選擇第二代PPI如艾司奧美拉唑、雷貝拉唑，適當(dāng)增加劑量，尤其是在應(yīng)用含阿莫西林方案時。e. 增加后續(xù)治療：根除治療結(jié)束后，可給予一定療程有抗Hp、“養(yǎng)胃”作用的中成藥或依卡倍特鈉等，作為后續(xù)治療。

⑤其他策略的應(yīng)用：應(yīng)嘗試解決持續(xù)感染者存在的問題。a.減輕心理負(fù)擔(dān)：如患者擔(dān)憂發(fā)生嚴(yán)重疾病，可采取解釋、應(yīng)用其他治療或預(yù)防策略等處理方式；如擔(dān)憂傳染給家人，可宣傳避免或減少家庭內(nèi)傳播的相關(guān)知識。b.處理相關(guān)疾?。侯A(yù)防消化性潰瘍出血可應(yīng)用PPI等維持；有消化不良癥狀者可予對癥治療；胃癌的預(yù)防可采取定期隨訪、適當(dāng)補(bǔ)充抗氧化劑等措施。