高黎明， 孫宏文

南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，江蘇 蘇州 215008

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感性密切相關的疾病，其肝損傷被認為與代謝應激有關[1]。NAFLD常引起肝細胞脂質代謝異常，影響患者的肝膽系統(tǒng)，還與糖脂代謝紊亂、高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)、心血管系統(tǒng)疾病等密切相關，是代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)的肝臟表現(xiàn)[2]。隨著社會發(fā)展，全球肥胖問題嚴重，日益升高的NAFLD發(fā)病率不斷增加公共衛(wèi)生負擔。有研究對NAFLD進行建模，預測NAFLD疾病進展，預計2016年至2030年，NAFLD總病例數(shù)將增長30%左右，由于城市化，中國增長最快[3]，且在兒童青少年人群中低齡趨勢明顯[4]。NAFLD威脅人類健康，逐漸成為肝細胞癌的重要病因。目前NAFLD發(fā)病機制尚未完全明確，研究其與MS的相關性可為臨床有效地干預、治療提供相關參考。

1 NAFLD

1.1 定義NAFLD是指無過量飲酒史和其他明確肝損傷因素，引起各種異常的代謝改變，使肝臟產生應激反應，導致肝細胞內脂肪過度蓄積的病變。其病變主體在肝小葉，主要臨床病理特征為彌漫性大泡性或大泡性為主的肝臟實質細胞脂肪變性及脂肪貯積[5]。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、非酒精性脂肪性肝硬化(non-alcoholic cirrhosis)和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[6]。臨床診斷需結合患者病史、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學或組織學診斷支持，并排除長期大量飲酒史、細菌病毒感染、自身免疫、藥物、單基因遺傳性疾病、全胃腸外營養(yǎng)、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征等引起肝臟脂肪沉積的繼發(fā)因素[7-8]。

1.2 發(fā)病機制

1.2.1 二次打擊學說：NAFLD的病因較多，“二次打擊學說”(two hits hypothesis)作為NAFLD發(fā)病機制的經典假說被廣泛認同。第一次打擊主要是胰島素、瘦素抵抗等引起脂質在肝臟細胞內過量聚集，導致肝臟脂肪變性,增加肝臟中絕對非酯化脂肪酸的攝取，并酯化形成三酰甘油。在首次打擊的基礎上，變性的肝臟實質細胞發(fā)生氧化應激反應，觸發(fā)一系列細胞毒素事件，促使非酒精性單純性脂肪肝病發(fā)展為NASH，出現(xiàn)炎癥、壞死和纖維化，被認為是第二次打擊[9]。

1.2.2 多重打擊學說：近年的研究傾向于認為NAFLD是多種因素共同作用的結果，因而提出多重打擊學說(multiple parallel hits hypothesis)[10]。該學說認為影響NAFLD發(fā)病的相關機制與IR、腸道菌群紊亂、糖脂代謝異常、氧化應激、HUA、膽汁酸代謝紊亂、自身免疫等疾病，以及基因遺傳、人種、地域環(huán)境差異、性別、年齡、生活習慣等各個方面相關[11-12]。NAFLD 是一個多方面因素相互作用的結果。

2 MS

2.1 定義MS作為臨床病理癥候群，是遺傳、生活環(huán)境、生活方式等多種因素共同作用的結果，與心血管疾病緊密相關。依據國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)頒布的MS診斷標準，需符合：(1)中心性肥胖[華人腰圍 (WAST)：男性≥90 cm、女性≥80 cm]；(2)符合以下四項指標中的兩項：甘油三酯(TG)升高：>150 mg/dl(1.7 mmol/L)，或已接受相關治療；高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低：男性<40 mg/dl(0.9 mmol/L)，女性<50 mg/dl(1.1 mmol/L)，或已接受相關治療；血壓升高：收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相關治療或已診斷高血壓；空腹血糖(FPG)升高：FPG≥100 mg/dl(5.6 mmol/L)，或已接受相關治療或已診斷為2型糖尿病[13]。

2.2 發(fā)病機制MS主要臨床表現(xiàn)包括中心性肥胖、糖耐量異?；蛱悄虿?、高血壓病、血脂紊亂、IR、HUA、血管內皮功能紊亂等。MS的發(fā)病機制尚未完全明確，目前觀點認為IR和肥胖癥為常見誘發(fā)原因，而IR可能是MS 和 NAFLD發(fā)病的關鍵病理環(huán)節(jié)，MS與NAFLD互為因果[14]。

3 NAFLD與MS的相關性

3.1 NAFLD與中心性肥胖中心性肥胖又稱腹型肥胖(abdominal obesity)，是反映內臟脂肪過多地沉積于腹部的指標。脂肪主要以TG的形式儲存在脂肪細胞內，在需要時被脂肪酶水解形成游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)和甘油，經氧化分解為機體提供能量。FFA在肝臟中合成TG，若不能及時轉運則形成脂肪肝。肝臟中的脂肪積累是NAFLD發(fā)展的第一步，且有研究表明，人體腹部脂肪厚度與糖脂代謝、高血壓、MS具有相關性，內臟脂肪含量越高，代謝異常的風險越大[15]。一方面，內臟脂肪組織(visceral adipose tissue, VAT)較其他部位擁有更加豐富的血管和神經分布，使其細胞代謝具有更高活性，對交感神經系統(tǒng)敏感，能夠產生更多的FFA[16]。VAT擴充和重塑直接增加了肥胖中發(fā)生MS的風險，IR越強，VAT越易累計，而皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue, SAT)的擴展是有保護作用的。無代謝異常的肥胖癥患者的脂肪細胞通常較小，數(shù)量多，炎癥和纖維化程度較低。VAT多為成熟肥大的脂肪細胞，與小體積脂肪細胞相比，其FFA和TG攝取率較低，易引起脂肪沉積[17]。中心性肥胖大大提高了NAFLD的發(fā)病風險。另一方面，解剖學上VAT的靜脈回流經過門靜脈，其分泌的FFA可直接通過門靜脈進入肝臟，加重肝臟脂質代謝負擔。臨床上通過對體檢人員的數(shù)據資料分析，中心性肥胖受檢者具有較高的NAFLD檢出率[18]。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與中心性肥胖密切相關。

3.2 NAFLD與高脂血癥根據肝細胞脂質代謝的生理學基礎，F(xiàn)FA來源于脂肪組織釋放的血漿FFA，也來自腸道乳糜顆?；蚋闻K脂肪細胞內。正常情況下肝臟經血液攝取FFA，進入線粒體進行β-氧化或被酯化合成TG，這些TG以脂肪滴的形式積累在肝細胞中，與膽固醇酯、磷脂和載脂蛋白B結合形成極低密度脂蛋白(VLDL)釋放入血。NAFLD與TG過度富集的高含量循環(huán)VLDL有關[19]，當其合成速度大于組成及釋放速度時，TG堆積于肝臟，進而形成脂肪肝。梁國威等[20]對體檢人群B型超聲檢測及血液檢測結果進行分析，結果表明，脂肪肝組小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)、總膽固醇(TC)、TG水平顯著高于非脂肪肝組。多項研究[21-22]表明，高脂血癥是NAFLD的危險因素，患有高脂血癥患者合并NAFLD的概率遠高于正常人群。高脂血癥患者血液中 TG、TC及 LDL-C水平升高，HDL-C降低，F(xiàn)FA增多。FFA具有一定的細胞毒性，可引發(fā)氧化應激反應而產生慢性炎癥，使肝臟細胞變性甚至壞死[23]。除此之外，F(xiàn)FA升高可引起或加重IR，而IR時高水平的胰島素可使飯后激素敏感性脂肪酶持續(xù)活動，從而增加脂肪細胞分解，F(xiàn)FA、TG水平相應增高。FFA增多影響葡萄糖代謝，干擾胰島素與受體結合，使胰島素出現(xiàn)生理性降低，引起高血糖現(xiàn)象，轉而促進肝臟攝取FFA，增加合成TG，并能降低肝臟合成、轉運脂肪的功能，促使NAFLD發(fā)生[24]。

3.3 NAFLD與高血壓高血壓是NAFLD和肝纖維化進展的危險因素。有研究[25]表明，NAFLD增加了健康人群高血壓的發(fā)病概率。此外，Aneni等[26]對巴西5 362名健康中年受檢者進行評估，其中高血壓人群中NAFLD的患病率為59.3%，其研究結果提示高血壓患者中的NAFLD 發(fā)病率也高于血壓正常人群。流行病學研究顯示，正常血壓人群患有NAFLD的收縮壓較無NAFLD者高，舒張壓差異無統(tǒng)計學意義。研究其相關性，可能與IR、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、血管硬化等有關。IR可能抑制一氧化氮(NO)通路的激活，影響血管內皮細胞功能，通過調節(jié)血管平滑肌細胞引起鈣的變化而影響動脈彈性，引起血壓升高。另一方面，IR可興奮交感神經、激活RAAS，使腎內水鈉潴留而導致高血壓狀態(tài)[27-30]。NAFLD與高血壓具有相關性，因此臨床醫(yī)師應注意兩種疾病的篩查，對NAFLD患者予以有效的血壓控制，恰當?shù)馗淖兤渖罘绞?，以減輕肝臟纖維化進展或降低心血管疾病風險。

3.4 NAFLD與2型糖尿病(T2DM)或血糖異常NAFLD的發(fā)病原因與IR有關，同時IR也是其他代謝紊亂的基礎。IR指因為機體胰島素水平偏低，為穩(wěn)定血糖而代償性地產生過量胰島素，造成高胰島素血癥，引起胰島素受體敏感性、反應性降低[31]，是NAFLD和T2DM的共同病理生理基礎[32-33]。NAFLD在T2DM患者中比在普通人群具有更高的發(fā)病率。Tuong等[34]使用FibroScan瞬時彈性成像評估肝臟脂肪變性和纖維化,掃描顯示T2DM患者NAFLD的患病率高達73.3%。T2DM有誘發(fā) NAFLD的風險，有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者的空腹血糖顯著高于健康者，監(jiān)測血糖指標水平對預防和延緩脂肪肝發(fā)生、發(fā)展具有重要意義[35]。IR促使外周脂肪分解、TG合成、FFA增多，肝臟細胞內脂質過度貯積影響生理代謝，導致高胰島素血癥、糖原合成障礙、脂質代謝紊亂，嚴重時可引起肝臟纖維化變性、壞死等[22-23]。肝臟代謝異常導致血糖、血脂升高，這也是T2DM的病理表現(xiàn)。FFA在氧化時產生活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)，產生的氧化應激反應會促進脂質過度氧化，使炎癥反應增強。ROS通過抑制胰島素受體底物可進一步損傷胰島素信號通路，加重IR，促進T2DM的發(fā)展[36]。

4 其他影響因素

4.1 NAFLD與HUA尿酸(UA)是黃嘌呤氧化酶在人體中催化嘌呤代謝的最終產物，參與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。隨著IR、動脈粥樣硬化、高血壓和肥胖，其在血液中的含量會增加。HUA可促進線粒體嚴重受損發(fā)生氧化磷酸化，降低ATP，致使細胞功能障礙，從而抑制β-氧化，引起脂肪變性。線粒體通過增加β-氧化率和線粒體呼吸鏈(mitochondrial respiratory chain, MRC)活性來適應增加的肝脂質含量，使更多的ROS產生及線粒體形態(tài)和功能改變。其主導的氧化應激反應誘導內質網應激，影響線粒體功能，脂肪合成酶被激活，刺激脂肪大量堆積，使肝臟發(fā)生脂肪變性。氧化應激生成的ROS可激活炎性小體，誘導細胞炎癥壞死，阻礙胰島素信號通路，促進NAFLD發(fā)生、發(fā)展[36-38]。HUA可引起IR，其機制與降低內皮細胞NO水平、使胰島素受體底物磷酸化影響胰島素信號通路有關。體外實驗表明，尿酸鹽可使內皮細胞的ROS產量增加，并減少內皮型NO合酶(eNOS)磷酸化，降低NO的產生[39]。高濃度的UA也可通過激活炎癥反應和誘導氧化應激而導致內皮功能障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤代謝過程中產生超氧陰離子(O2-)與NO的反應生成具有高反應活性的過氧亞硝酸鹽(ONOO-)，可引起炎癥或氧化應激，使內皮功能障礙,NO生物利用度降低[40]。NO的減少及活性降低導致血管內皮舒張功能受限，這會導致血管內皮中的胰島素受體表達水平下降，引起IR。Oral等[41]研究認為，NAFLD分期與UA水平呈正相關；UA可作為一種簡單、無創(chuàng)、廉價且有用的標記物，預測NAFLD患者的脂肪變性進展程度，建議用于預測NAFLD的UA臨界值為4.75 mg/dl。HUA與NAFLD相互影響，管理UA水平對于延緩NAFLD發(fā)展有重要意義。

4.2 NAFLD與腸道菌群失調腸道菌群的改變可能參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，可被用于疾病嚴重程度的標志物。Schwimmer等[42]通過對患有和無NAFLD的肥胖癥兒童糞便樣品的細菌基因進行測序評估其組成和功能，結果表明，NAFLD及其嚴重程度與細菌豐富程度有關，NAFLD患兒的糞便菌群α-多樣性低于對照組患兒的糞便菌群，其中NASH患兒的糞便菌群α-多樣性最低(對照組：3.52；NASH：2.97，P=0.001)。這種腸道及其菌群和肝臟之間的關系稱為“肝-腸軸”，受飲食、遺傳和環(huán)境因素等影響。腸黏膜和血管屏障是肝-腸軸形成的生理、解剖學基礎。門靜脈血管直接將腸源性產物運送到肝臟，同樣肝細胞分泌膽汁至腸道將脂肪乳化成微滴以利于消化。小腸細菌過度生長、腸通透性增加，導致內毒素血癥，可促使肝臟持續(xù)炎性壞死，加重NAFLD和代謝性疾病的進展。腸道菌群可調節(jié)宿主能量貯備。糖類是人體重要的能量來源，腸道微生物能夠分解消化酶無法分解的多糖，最終生成為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)。SCFAs作為脂肪合成、糖異生的能量基礎，可以使腸道菌群更高效地從食物中獲取能量，合成及貯存更多脂肪[43]。腸道菌群在代謝方面對NAFLD有著重要影響，研究探討NAFLD患者腸道菌群結構的變化，可以為臨床診斷和預防NAFLD提供依據。

5 結論

NAFLD與MS在病因、發(fā)病機制和相關危險因素上有明顯的相關性，兩者密切相關，互為因果。NAFLD可導致肝炎和肝纖維化，使代謝紊亂，增加MS發(fā)病率；MS參與 NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。大量來自實驗、臨床和流行病學研究的證據支持NAFLD與UA、腸道菌群之間的關系，這也對NAFLD的治療提供了新的思路。鑒于全球日益增長的NAFLD發(fā)病率，除了保肝降脂等常規(guī)治療外，通過調整飲食、生活習慣，以及對各影響因素的檢驗指標監(jiān)測、系統(tǒng)分析與調節(jié)，對于NAFLD及早干預及治療有著重要意義。