何旭昶， 安文慧， 曾慶彬， 龍 奎， 董文志， 莫小華

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 1.肝膽胰外科； 2.消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

侵襲性纖維瘤(aggressive fibromatosis，AF)又稱韌帶樣纖維瘤(desmoid-type fibromatosis，DT)。世界衛(wèi)生組織于2002年定義AF為發(fā)生于深部肌腱組織的克隆性纖維母細胞增生性的腫瘤，是一種較為罕見的間質(zhì)性良性腫瘤，分為腹外型(70%)、腹壁型(20%)及腹內(nèi)型(10%)三種，由于發(fā)病率低，腹內(nèi)型更為罕見。國內(nèi)外AF的流行病學資料相對缺乏，臨床研究較少，多為回顧性分析或個案報道，暫無廣泛認可的治療共識或指南。本文的目的旨在對本病的流行病學、病因、病理特點、診斷、治療方案進行概述。

1 流行病學

AF是一種罕見的腫瘤，發(fā)病率在我國尚無詳細的流行病學報道，國外的發(fā)病率為(2～4)/100 000人[1]。近年來，隨著術(shù)后病檢廣泛普及，國內(nèi)AF的發(fā)病報道有所增加，其好發(fā)年齡為30～40歲。男性、女性發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。AF的分類仍以發(fā)病部位予以區(qū)分，分為腹外型、腹內(nèi)型及腹壁型。其中腹內(nèi)型相對罕見，僅占所有AF的10%，常發(fā)生于盆腔及腸系膜，多以首發(fā)無癥狀性包塊起病，常在術(shù)前診斷上與胃腸道間質(zhì)腫瘤混淆，少部分患者會因腫塊巨大出現(xiàn)輕度腹脹、腹痛或便血可能，穿孔或急腹癥極為少見[2]。

2 病因

AF的發(fā)病可根據(jù)有無基礎(chǔ)高危疾病分為散發(fā)性AF及家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)綜合征相關(guān)性AF。目前其發(fā)病原因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：① 遺傳因素：FAP是一種常染色體顯性遺傳疾病，有研究稱5%～10%的病例與FAP關(guān)系密切，APC基因突變?yōu)槠溥z傳學發(fā)病特征[3]。而過往的流行病學研究顯示，F(xiàn)AP患者發(fā)生AF的概率很高，多于手術(shù)治療后并發(fā)[4]。此外，伴有Gardner綜合征的患者常表現(xiàn)以家族聚集性發(fā)病為特征。以上觀點均顯示AF的發(fā)病與遺傳存在相關(guān)性。② 內(nèi)分泌因素：有報道稱AF會在女性妊娠期間顯著增殖[5]。而在該組發(fā)病患者中，腫瘤免疫組化結(jié)果顯示雌激素受體(ER)多為陽性，表明AF的發(fā)病過程中，內(nèi)分泌因素可能參與其中。③ 創(chuàng)傷因素：Dumont等[6]研究表明，約有25%的AF患者有局部的手術(shù)或創(chuàng)傷史，尤其是患有FAP的患者。提示AF發(fā)病過程復雜，在多種誘因同時存在的情況下可能導致發(fā)病率上升，但具體機制仍待研究闡明。

3 病理特點

AF的分子病理特點主要表現(xiàn)在包括腫瘤抑制基因(APC基因)或CTNNB1基因突變導致的Wnt/β-catenin通路的異常[7]。以上兩項特點分別解釋了FAP相關(guān)性AF及散發(fā)性AF的發(fā)病過程。有研究表明，在CTNNB1突變的情況下，AF的發(fā)病率為39%～87%[8]。而APC基因的大多數(shù)突變情況會導致APC蛋白鏈轉(zhuǎn)錄過早中止以及β-catenin調(diào)節(jié)域的缺失最終會導致細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子如TCF-4激活，從而提升細胞在大量增殖下的存活率，同時導致Wnt/β-catenin通路的異常從而導致AF發(fā)病[9-11]。值得注意的是，兩種發(fā)病過程均涉及CTNNB1基因突變。因此，β-catenin也被作為常規(guī)的診斷標志物。此外，最新的研究表明，β-catenin的表達強度傾向于與5年無進展期生存率(PFS)呈負相關(guān)，盡管差異無統(tǒng)計學意義(P=0.260)，但與局部復發(fā)存在一定的聯(lián)系，其用于評價AF預后的作用值得進一步探討[11]。

4 診斷

對于無法直接觀察到的腹內(nèi)型AF而言，其診斷仍依靠影像學手段。但是由于缺乏特異性的影像學表現(xiàn)，導致術(shù)前診斷較為困難。不同于常規(guī)MRI檢查為首選的腹外型AF，腹內(nèi)型的檢查目前被認為應(yīng)首選CT增強掃描[12]。AF在CT上表現(xiàn)為間質(zhì)低密度，膠原成分呈均質(zhì)軟組織密度的特點。但值得注意的是，Sinha等[13]研究指出，在MRI檢查中，t2加權(quán)成像的信號強度越高，腫瘤生長越快，與CT掃描相比，MRI在描述及監(jiān)測腫瘤復發(fā)、評估切除性及確定腫瘤與鄰近組織的關(guān)系方面占優(yōu)勢。綜上，在有條件的情況下，術(shù)前影像學診斷應(yīng)為CT、MRI同時進行。因為部分AF患者會合并FAP，故腸鏡檢查對AF診斷也有一定價值。但對于聯(lián)合腸鏡檢查是否可以提高腹內(nèi)型AF的診斷率，目前暫無研究結(jié)果支持。

目前腹內(nèi)型AF極易與原發(fā)于胃腸道的間質(zhì)性病變相混淆。陳金湖等[14]報道中表明，術(shù)前影像學診斷首先考慮間質(zhì)瘤者占56.6%，兩者鑒別具有重要的臨床意義。歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC)治療共識指出，胃腸道間質(zhì)瘤大多數(shù)表達CD117、DOG1[15]。而AF則在70%～75%的細胞核內(nèi)可見大量β-catenin、SMA、MSA表達，而S100蛋白通常不表達。Lacka等[16]建議，除外胃腸道間質(zhì)瘤的第一步應(yīng)將CD117染色作為第一步，當為陰性時增加檢測β-catenin染色來進行診斷，而S100、CD34、CD99和bcl-2的染色陰性有助于將其與其他間充質(zhì)腫瘤區(qū)分開來。此外，轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3)在AF中的表達較胃腸道間質(zhì)瘤高，將來可能作為新興的診斷標志物用于AF與間質(zhì)瘤的鑒別[17]。由于臨床醫(yī)師對疾病認識的不足，術(shù)前診斷較為困難，若影像學檢查難以明確腫瘤性質(zhì)，免疫學檢查可能是一個較好的選擇。

5 治療

AF組織學分類為低級別的軟組織肉瘤，具有局部侵犯生長的特點，但不會發(fā)生遠處的血行或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，國內(nèi)外均無統(tǒng)一系統(tǒng)的對于AF的診治方案，且由于腹內(nèi)型發(fā)病率更低，常規(guī)沿用腹外型AF的治療共識。傳統(tǒng)的治療方法仍然是以手術(shù)治療為主，完整地切除病灶，術(shù)中病檢切緣陰性(R0)作為防治復發(fā)的有效、標準的治療手段。AF的局部復發(fā)目前仍缺乏有效手段控制，且手術(shù)創(chuàng)傷作為復發(fā)的危險因素，近年來逐漸被人們重視。隨著研究的深入，治療方式逐漸由手術(shù)切除轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｊ刂委?，甚至出現(xiàn)僅隨訪觀察的治療措施。目前主要的治療手段除了手術(shù)外，還有放射治療、藥物治療及觀察隨訪。

5.1 手術(shù)治療手術(shù)治療作為傳統(tǒng)的治療方式仍具有不可替代的作用。Wood等[18]總結(jié)近年的手術(shù)案例，發(fā)現(xiàn)AF的手術(shù)治療有效率最高達76%，雖然相關(guān)案例平均有效率較低，該研究稱可能是病例特點不同所致，手術(shù)仍具有明顯療效。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦無癥狀且腫瘤增大不會導致器官功能障礙的情況下，可選擇隨訪觀察。而對于已有臨床表現(xiàn)的或器官功能障礙的患者來說，聯(lián)合侵犯器官切除手術(shù)則作為首選方式[19]。目前手術(shù)治療的爭議主要集中在切緣狀態(tài)上，在Mullen等[20]對177例AF患者的回顧性分析中，雖然R0手術(shù)切除是該分析中唯一的局部復發(fā)的保護因素，但手術(shù)切緣陽性的患者也僅有50%出現(xiàn)局部復發(fā)，這與R0切除患者的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。近期的一項Meta分析在對2 780例AF治療文獻的分析中指出R0切除的手術(shù)相較于其他治療方式的預后差異無統(tǒng)計學意義[21]。而Janssen等[22]研究結(jié)果與上述研究不同，對于顯微鏡下陽性切除邊緣的患者，局部復發(fā)的風險相對于切緣陰性的患者幾乎高出2倍[風險比(RR)=1.78，95%CI：1.40～2.26]。以上研究結(jié)果的差異可能是因為病例特點不同所致，上述大部分研究并未對腫瘤體積、發(fā)生部位、是否侵犯器官等因素進行亞組分析。Choi等[23]提出臨床腫瘤體積(clinical tumor volume，CTV)邊緣<5 cm是復發(fā)的顯著預測因子。德國跨學科肉瘤組Kasper等[24]也提出，AF發(fā)生部位的不同對治療應(yīng)答有顯著差異。而EORTC的共識也發(fā)表了類似觀點，建議制定手術(shù)治療方案時考慮患者腫瘤部位及年齡[15]。因此，上述有關(guān)切緣研究的可靠性及橫向?qū)Ρ葍r值有待考證，對于手術(shù)切緣的爭議仍有待多中心的前瞻性研究進一步探討。

雖然切緣狀態(tài)對預后的影響目前仍有爭議，在無廣泛認可的共識及指南出現(xiàn)的情況下，一般認為在保留器官功能的前提下盡量完整切除病灶(R0)仍為理想的治療方式，而對于生長緩慢或術(shù)后嚴重影響臟器功能的AF，則應(yīng)慎重選取手術(shù)方案，必要時臨床觀察[25]。以上文獻均是以腹外型AF多見，腹內(nèi)型AF常規(guī)仍沿用腹外型AF的治療共識。但因其復發(fā)率、圍手術(shù)期死亡率較腹外型低的特點，也有學者提出完整的手術(shù)切除應(yīng)為伴腹腔臟器侵犯的AF的首選治療。該研究稱此種治療方式復發(fā)率較低，術(shù)后3年患者的無病生存率為94.1%[26]。此外，Otero等[27]認為不同于腹外型AF，應(yīng)適當放寬腹內(nèi)型AF手術(shù)的適用范圍。但上述研究樣本量小，需要較大規(guī)模的研究證實?？偟膩碚f，手術(shù)仍是腹內(nèi)型AF的重要治療手段，但由于影響療效的因素較多、爭議較大，手術(shù)的適應(yīng)證仍需個體化評估、嚴格把控。

5.2 放射治療放射治療作為治療腫瘤的常見方式，往往被用于手術(shù)無法達到R0切除的病例，如廣泛侵犯重要臟器的情況，或用于術(shù)后復發(fā)的輔助治療。AF放射治療的研究從未停止，Choi等[23]對47例AF患者的研究中稱，對多次復發(fā)及無法手術(shù)患者使用放射治療，在放射劑量≥45 Gy時，中位隨訪60個月后，僅有7例(14.8%)出現(xiàn)復發(fā)。該研究還指出，放射劑量與疾病預后有密切關(guān)系，對于多次復發(fā)的復雜病例，更高的放射劑量可能改善患者預后；但對于復發(fā)病例如何評估放射劑量，該文獻并未明確指出。Bates等[28]對101例患者進行分析后指出，手術(shù)、非手術(shù)的放射治療對于局部復發(fā)均有顯著控制(控制率在5年和10年時分別為82%和78%)，且年輕的患者對于放療的敏感程度較高，可能提示AF的放射治療效果與年齡有關(guān)。因此，對于年輕的患者來說，若無法進行理想的R0切除，單純放療可能是有效的治療方案。值得注意的是，在切緣陰性(R0)的病例中，聯(lián)合放射治療并不能減少局部復發(fā)率[28]，R0甚至顯微鏡下邊緣陽性(R1)的切緣狀態(tài)下的患者，不推薦在首次術(shù)后進行常規(guī)放療。同時，部分腹內(nèi)型AF患者放療可能并發(fā)放射性腸炎，因此應(yīng)嚴格把握放射治療指征[29]。近期的研究還表明，無論手術(shù)切緣狀態(tài)如何，初次手術(shù)的患者放射治療的有效性并不理想，而對于反復復發(fā)的患者則顯效[22]。如何評估放射治療的指征仍需進一步研究，治療方案需多方考慮，是否能作為單一的治療方案目前仍不明確。

5.3 藥物治療藥物治療包括激素治療、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、化療、酪氨酸激酶抑制劑等。目前最新的研究為針對Notch信號通路的研究。

NSAIDs藥物治療AF已被很多研究所報道，具體的治療機制可能與COX-2在β-catenin通路的作用有關(guān)[30]。因為本類藥物的副作用明顯，在用于AF治療時目前大多選擇塞來昔布、舒林酸等選擇性COX-2抑制劑，也可與激素治療聯(lián)合使用，但治療效果并不肯定且效率低[31]。但有報道稱，CTNNB1基因上存在p.T41A突變的情況下塞來昔布治療顯效[32]。其與特定位點突變的關(guān)系仍需進一步研究闡明。激素治療以往作為出現(xiàn)NSAIDs藥物副作用時的替代治療方案，最常見的藥物為他莫昔芬，主要用于ER陽性受激素調(diào)控的AF患者。有研究稱治療的總體有效率為51%[33]。但與NSAIDs一樣，因缺乏隨機試驗分析支持且激素類藥物長期服用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，近年的研究已逐漸減少。

目前化療藥物研究較多，國外臨床研究常在觀察隨訪之中聯(lián)合系統(tǒng)化療。Sparber-Sauer等[34]對比了術(shù)后復發(fā)及初次發(fā)病的AF患者使用長春新堿及甲氨蝶呤的療效，結(jié)果顯示，初次切除的患者5年無復發(fā)生存期(RFS)為35%，初次發(fā)病患者的RFS為59%，提示了對初發(fā)患者較好的療效，5年內(nèi)總生存率達100%。德國跨學科肉瘤組使用伊馬替尼用于進展期的AF也獲得了很好的疾病控制率[24]。同時，該組織還指出在術(shù)前使用伊馬替尼作為新輔助治療的方案，在高風險軟組織肉瘤(high-risk soft tissue sarcoma，STS)的治療上取得了進展[35]，提示藥物使用的時機可能對AF的預后產(chǎn)生影響。

絡(luò)氨酸激酶抑制劑是目前較為有前景的一項藥物研究，主要使用的藥物為帕唑帕尼。有研究表示該藥物對AF的無癥狀控制率和影像學無進展率分別為75%和100%，體現(xiàn)出了極佳的疾病控制力，且副作用較低(僅有1例出現(xiàn)高血壓3級)[36]。另一項研究對比了上述所有的保守治療方案(包括NSAIDs、化療藥物、激素類藥物)，帕唑帕尼對AF的控制顯示出了較為確切的治療效果，對多次治療失敗的AF也有66%的患者出現(xiàn)部分緩解[37]。

Notch信號通路的研究是目前最新的一項藥物治療研究，主要研究的藥物為γ-分泌酶抑制劑PF-03084014，目前報道文獻較少，小范圍的研究顯示有90%以上的疾病控制率[38]。但是目前該藥物還處于研究階段，其臨床有效性尚不確切。

5.4 觀察隨訪隨著對疾病認識的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)無論實施哪種治療，AF的預后區(qū)別較大。國外越來越多的機構(gòu)對于無癥狀或器官浸潤的患者選擇觀察隨訪。法國肉瘤組的一項研究顯示，對比手術(shù)和觀察隨訪的患者2年的RFS差異無統(tǒng)計學意義，而腫瘤的部位在腹壁、腹內(nèi)、乳房、消化內(nèi)臟和下肢等處時，較初次手術(shù)患者，觀察隨訪的2年RFS明顯較高(52%vs25%)[39]。由此可見，相較于其他疾病，AF患者的個體化管理對疾病預后影響較大，在無法切除病變時，腹內(nèi)型AF的患者似乎首選觀察隨訪獲益最大。但由于目前國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境特殊，本治療方法或許不易被接受及推廣。

綜上所述，腹內(nèi)型AF的發(fā)病原因復雜，術(shù)前診斷困難，易與胃腸道間質(zhì)腫瘤混淆。其發(fā)病較為罕見，且多次復發(fā)廣泛、侵犯臟器后有效的治療方式較少，即使多次切除也容易出現(xiàn)臟器功能不全。為了改善本病的預后，提高臨床醫(yī)師及影像學醫(yī)師對疾病的認識十分重要，免疫組化可明確診斷，合并FAP的患者應(yīng)積極治療基礎(chǔ)病。如不伴臟器侵犯，應(yīng)及時進行手術(shù)爭取達到R0切除；對于無法手術(shù)的病例則需要進行個體化評估選擇合適的治療方案。