左卡尼汀在生殖領(lǐng)域中應(yīng)用的研究進(jìn)展

周昕，孔飛燕，丁豪帥，常德輝

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院，蘭州730050；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院

左卡尼汀又名左旋肉堿，是一種人體內(nèi)天然存在的能量代謝必需物質(zhì)。左卡尼汀可將長鏈脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)，并進(jìn)行三羧酸循環(huán)反應(yīng)和脂肪酸的β氧化，為細(xì)胞提供能量[1]。在男性生殖系統(tǒng)內(nèi)，左卡尼汀可通過促進(jìn)脂肪酸的氧化為精子運(yùn)動(dòng)成熟提供能量。哺乳動(dòng)物內(nèi)左卡尼汀大部分通過食物來攝取，少部分可通過自身合成。游離的左卡尼汀通過飲食吸收或肝臟、腎臟合成后進(jìn)入血液，再通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制抵達(dá)并儲(chǔ)存在組織中。生理?xiàng)l件下，血漿中左卡尼汀水平是通過飲食攝入、自身合成速率及腎臟重吸收機(jī)制來維持平衡的[2]。近年來，左卡尼汀在臨床上逐漸應(yīng)用于神經(jīng)、心血管、泌尿等多種系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療，其在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用也不斷擴(kuò)大。本文對(duì)左卡尼汀在男性、女性生殖系統(tǒng)疾病治療及輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 左卡尼汀在男性生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

左卡尼汀以游離和乙?；瘍煞N形式存在于男性生殖系統(tǒng)中，附睪中的左卡尼汀水平是血漿中的2 000倍[3]。附睪自身不具有合成左卡尼汀的功能，其高水平的游離左卡尼汀是通過主動(dòng)運(yùn)輸從血漿中獲取的，然后再通過被動(dòng)擴(kuò)散到達(dá)精子內(nèi)。附睪是精子成熟與儲(chǔ)存的場所，附睪中游離左卡尼汀水平增加的時(shí)間與精子鞭毛運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)時(shí)間平行，而當(dāng)左卡尼汀蓄積量不足時(shí)，附睪為精子提供能量的功能會(huì)出現(xiàn)障礙，從而影響精子的成熟[1]。此外，左卡尼汀還可以抑制生殖細(xì)胞凋亡及保護(hù)精子質(zhì)膜完整性。左卡尼汀抑制生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是抑制了FAS-FAS配體和Caspase-3、7、8介導(dǎo)的程序性細(xì)胞凋亡，對(duì)精子質(zhì)膜的保護(hù)作用是通過影響蛋白激酶C介導(dǎo)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系統(tǒng)，從而保護(hù)精子質(zhì)膜免受活性氧的損害[4]。導(dǎo)致男性不育的常見原因包括精索靜脈曲張、生殖道炎癥、激素水平異常、遺傳和免疫因素等[5]。研究表明，男性不育的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激損傷關(guān)聯(lián)密切，因此應(yīng)用抗氧化劑來減輕氧化損傷是提高精子質(zhì)量、數(shù)量以及生育率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6,7]。左卡尼汀是一種水溶性抗氧化劑，具有較高的安全性及有效性，被廣泛應(yīng)用于男性生殖系統(tǒng)疾病的治療。

1.1 精索靜脈曲張 精索靜脈曲張引起的氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致精子質(zhì)膜的脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，由此降低患者的精子質(zhì)量及生育能力，由精索靜脈曲張引起的不育占男性不育的21%～42%[8]。精索靜脈曲張最主要的病理生理改變是氧化應(yīng)激失調(diào)，左卡尼汀可清除過多的活性氧，降低氧化應(yīng)激損傷，以減少生精細(xì)胞凋亡[9]。目前，治療精索靜脈曲張主要以手術(shù)為主，但對(duì)于低分級(jí)的精索靜脈曲張是否采取手術(shù)治療仍有爭議[10]。Sofimajidpour等[10]研究證明，口服左卡尼汀與手術(shù)治療Ⅱ級(jí)精索靜脈曲張?jiān)诟纳凭酉嚓P(guān)參數(shù)方面具有相同的效果，認(rèn)為口服左卡尼汀可以作為Ⅱ級(jí)精索靜脈曲張手術(shù)的替代治療。Busetto等[5]對(duì)104例精子相關(guān)參數(shù)異常的患者給予左卡尼汀和其他微量營養(yǎng)素治療，結(jié)果顯示患者治療前后精子質(zhì)量明顯改善。Gual-Frau等[11]研究證明，口服包括左卡尼汀在內(nèi)的抗氧化劑化合物可以增加Ⅰ級(jí)精索靜脈曲張患者的精子DNA完整性，并提高患者配偶的自然妊娠率。對(duì)于低分級(jí)的部分精索靜脈患者，口服藥物治療是否可以代替手術(shù)治療仍需進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 特發(fā)性少、弱精子癥 少、弱精子癥引起的不育約占男性不育的70%，除了常見的導(dǎo)致男性不育的原因外，仍有一部分患者沒有明確的病因，稱為特發(fā)性少、弱精子癥[12]。研究顯示，30%～80%特發(fā)性少、弱精子癥患者精液中的活性氧水平升高[13]。精液中左卡尼汀水平下降會(huì)導(dǎo)致抗氧化能力不足，從而對(duì)精子獲能造成影響。研究證實(shí)，精液中游離的左卡尼汀水平與精子數(shù)量、活力及正常形態(tài)之間存在正相關(guān)關(guān)系，男性不育患者精液中的左卡尼汀水平顯著降低[4]，補(bǔ)充抗氧化劑是治療特發(fā)性少、弱精子癥的方法之一[14]。商學(xué)軍等[12]對(duì)左卡尼汀治療特發(fā)性少、弱精子癥的療效及安全性進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示左卡尼汀可以改善患者的前向運(yùn)動(dòng)精子百分率、精子活動(dòng)率及配偶的自然妊娠率，但對(duì)精液量及精子密度無明顯改善。Micic等[15]研究顯示，經(jīng)左卡尼汀與微量元素聯(lián)合治療6個(gè)月后，特發(fā)性少、弱精子癥患者精液中的左卡尼汀水平顯著升高，前向運(yùn)動(dòng)精子百分率、精子活性率以及DNA完整性均較前得到明顯改善。Lipovac等[16]認(rèn)為，與單用左卡尼汀比較，左卡尼汀與乙酰左卡尼汀聯(lián)合治療在改善特發(fā)性少、弱精子癥患者前向運(yùn)動(dòng)精子百分率方面效果更顯著。上述研究結(jié)果均顯示左卡尼汀對(duì)特發(fā)性少、弱精癥患者的精子功能有明顯改善，但對(duì)此類患者配偶妊娠結(jié)局的影響仍需進(jìn)一步研究。

1.3 生殖道炎癥 男性生殖道炎癥會(huì)造成精子功能障礙及活性氧產(chǎn)生過多，從而對(duì)精子數(shù)量、活動(dòng)率、功能及DNA完整性造成不利影響，5%～12%的男性不育患者存在生殖道炎癥病史[17]。左卡尼汀可通過清除過多的活性氧，并降低C-反應(yīng)蛋白、白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子水平，以減少炎癥對(duì)精子的損傷[18]。治療男性生殖道炎癥的目的是減少或根除病原菌，并改善異常精子參數(shù)，從而提高患者的生育能力[17]。有研究者建議對(duì)生殖道炎癥男性患者宜采取先抗生素后抗氧化劑的治療方案，認(rèn)為單用抗氧化劑不足以抗衡感染導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷，而單用抗生素即使達(dá)到了根除病原體的目的，但對(duì)生育功能的損害可能還未消除[17,19]。因此，先用抗生素后用抗氧化劑的治療方案可能會(huì)獲得更好的治療效果，其應(yīng)用效果有待研究。

2 左卡尼汀在女性生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

左卡尼汀可以通過為卵母細(xì)胞提供能量、提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激損傷能力、維持卵母細(xì)胞膜穩(wěn)定性及激素水平等機(jī)制，提高女性的生育能力[20]。研究表明，人體內(nèi)卵泡液中存在一定量的左卡尼汀，可能與卵泡發(fā)育成熟有關(guān)[21]。下丘腦中有較高水平的左卡尼汀，左卡尼汀可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸刺激下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，從而提高血清中的生殖激素水平，由此影響女性生殖能力[20]。影響女性生殖的因素較多且比較復(fù)雜，包括子宮、輸卵管、卵巢在內(nèi)的各種婦科疾病均可能影響女性的受孕能力。女性生殖系統(tǒng)更易受到氧化應(yīng)激損傷的影響，無論是單獨(dú)使用還是與其他營養(yǎng)素和抗氧化劑結(jié)合使用，均能有效改善女性的生殖功能[20]。目前，在女性生殖系統(tǒng)疾病中左卡尼汀主要用于治療多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥和閉經(jīng)等。

2.1 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征是育齡婦女最常見的一種內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，發(fā)病特征是高雄激素血癥和排卵功能紊亂，可導(dǎo)致多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、不孕、高雄激素血癥、胰島素抵抗、脂代謝異常等，并且還會(huì)增加2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病概率[22]。有研究者提出，多囊卵巢綜合征患者高雄激素血癥、胰島素抵抗的發(fā)生與血清左卡尼汀水平降低有關(guān)[23]。研究顯示，多囊卵巢綜合征患者血漿左卡尼汀水平與BMI、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、糖化血紅蛋白均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，左卡尼汀治療有助于改善多囊卵巢綜合征患者的體質(zhì)量、HOMA-IR、空腹血糖水平以及血清胰島素水平，并可降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24,25]。但左卡尼汀對(duì)多囊卵巢綜合征患者血脂的影響仍存在爭議。Samimi等[25]研究顯示，口服左卡尼汀(250 mg/d)治療12周對(duì)患者血脂和游離睪酮水平無明顯影響。而Ismail等[24]對(duì)克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征患者給予L-肉堿(3 g)和克羅米芬聯(lián)合治療，治療12周后患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平明顯降低，排卵率、妊娠率及排卵前卵泡數(shù)量、雌二醇、孕酮激素水平均明顯升高。Salehpour等[26]研究顯示，對(duì)多囊卵巢綜合征患者給予左卡尼汀(3 g/d)治療3個(gè)月，患者血清低密度脂蛋白水平顯著下降，高密度脂蛋白水平顯著升高。筆者認(rèn)為，左卡尼汀對(duì)多囊卵巢綜合征患者血脂的影響可能與劑量及應(yīng)用時(shí)間有關(guān)，仍需更多臨床研究加以證實(shí)。對(duì)于克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征患者，多項(xiàng)研究開始嘗試新的聯(lián)合治療方案，包括左卡尼汀與克羅米芬、左卡尼汀與N-乙酰半胱氨酸以及左卡尼汀與二甲雙胍的聯(lián)用，結(jié)果均顯示具有較好的臨床療效[21,24,27]。有研究提出左卡尼汀與二甲雙胍聯(lián)用是克羅米酚耐藥的肥胖型多囊卵巢綜合征患者的一線治療藥物，但該治療方案的不良反應(yīng)并不明確，仍需進(jìn)一步研究[27]。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥與女性不孕癥密切相關(guān)，超過30%的不孕婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥[28]。研究表明，卵母細(xì)胞受損是子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的原因之一，其具體機(jī)制可能與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[29]。子宮內(nèi)膜異位癥患者顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中TNF-α水平顯著升高，補(bǔ)充左卡尼汀可降低活性氧自由基含量，從而減少胚胎凋亡水平，改善卵母細(xì)胞的微管和染色體結(jié)構(gòu)[20]。Giorgi等[30]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵泡液會(huì)導(dǎo)致牛卵母細(xì)胞減數(shù)分裂異常，并證實(shí)使用左卡尼汀和N-乙酰半胱氨酸可以減少該分裂異常；該研究不僅證實(shí)了子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致不孕的部分機(jī)制，更為子宮內(nèi)膜異位癥的治療提供了新的思路。

2.3 功能性下丘腦閉經(jīng) 功能性下丘腦閉經(jīng)是由于下丘腦促性腺激素釋放激素分泌異常，引起促性腺激素釋放減少，最終引起卵巢中雌二醇生成減少而導(dǎo)致閉經(jīng)。心理壓力、高強(qiáng)度訓(xùn)練、過度節(jié)食等均可影響下丘腦及其周圍區(qū)域?qū)е孪虑鹉X閉經(jīng)，目前功能性下丘腦閉經(jīng)的治療藥物主要是激素以及具有神經(jīng)活性的化合物[31]。乙酰左卡尼汀被報(bào)道是一種可以調(diào)節(jié)下丘腦功能的神經(jīng)活性化合物[32]。Genazzani等[33]采用左卡尼汀聯(lián)合乙酰左卡尼汀對(duì)功能性下丘腦閉經(jīng)患者治療12周，結(jié)果顯示左卡尼汀可以對(duì)功能性下丘腦閉經(jīng)患者的性腺軸、腎上腺軸及能量代謝等產(chǎn)生影響，有助于降低患者的皮質(zhì)醇和淀粉酶水平，并提高低黃體生成素(LH)患者的LH水平，改善垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的刺激反應(yīng)，提高機(jī)體合成和儲(chǔ)存LH的能力。Genazzani等[31]研究顯示，由于過度節(jié)食或高強(qiáng)度訓(xùn)練所致功能性下丘腦閉經(jīng)患者可采用乙酰左卡尼汀治療，此類患者月經(jīng)周期的恢復(fù)與體質(zhì)量升高并無明顯相關(guān)性，一般在月經(jīng)周期恢復(fù)3個(gè)月以后開始伴隨體質(zhì)量升高。

3 左卡尼汀在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用

體外培養(yǎng)精子、卵母細(xì)胞以及胚胎是輔助生殖中常用的技術(shù)，而體外培養(yǎng)時(shí)由于活性氧的過量產(chǎn)生會(huì)對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞造成損傷[34,35]。因此，在培養(yǎng)液中加入左卡尼汀可改善體外精子、卵母細(xì)胞的質(zhì)量，并促進(jìn)胚胎發(fā)育。

3.1 冷凍精子技術(shù) 輔助生殖技術(shù)常使用精液冷凍保存，冷凍保存會(huì)造成精子的運(yùn)動(dòng)性降低、存活率下降、線粒體功能喪失等。精子冷凍解凍對(duì)精子產(chǎn)生的不利影響主要是由于活性氧的產(chǎn)生，除了氧化應(yīng)激，精子凋亡增加也是精子損傷的另一種機(jī)制。在冷凍保護(hù)劑中添加左卡尼汀可模擬精子在附睪中的活體條件，更利于精子存活[34]。Zhang等[36]研究提示，在精子冷凍保護(hù)劑中添加左卡尼汀可顯著提高解凍后精子的活力，并保護(hù)精子免受冷凍造成的DNA損傷，維持線粒體功能，這種防護(hù)作用在弱精患者的精液中表現(xiàn)更為明顯。而Aliabadi等[34]研究顯示，左卡尼汀可以降低冷凍解凍精子頂體反應(yīng)百分比，有助于保護(hù)精子質(zhì)膜和頂體的完整性，但不能提高精子的運(yùn)動(dòng)能力。

3.2 體外受精-胚胎移植 Kitano等[37]納入214例曾接受體外受精-胚胎移植但未能成功受孕的患者，對(duì)其給予左卡尼汀口服治療，結(jié)果顯示患者治療前后獲得卵母細(xì)胞總數(shù)及其成熟率、受精率均無明顯差異，但治療后形態(tài)質(zhì)量良好的胚胎明顯增多。Kim等[38]研究表明，在胚胎培養(yǎng)液中加入左卡尼汀可以明顯改善胚胎質(zhì)量，提高胚胎植入率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率。決定胚胎移植成功的關(guān)鍵是子宮內(nèi)膜容受性及胚胎質(zhì)量，而左卡尼汀不僅對(duì)胚胎的發(fā)育至關(guān)重要，還會(huì)影響子宮內(nèi)膜的容受性。Edris等[35]以曾經(jīng)接受過胚胎移植且至少失敗1次的不孕患者為研究對(duì)象，并對(duì)其采取口服左卡尼汀治療，結(jié)果顯示患者治療后平均子宮內(nèi)膜厚度、植入率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均明顯升高。

綜上所述，左卡尼汀存在于人體內(nèi)附睪及卵泡液中，也是體外培養(yǎng)液中重要組成物質(zhì)，不僅是重要的能量轉(zhuǎn)化物質(zhì)，還具有一定抗氧化作用，廣泛應(yīng)用于生殖領(lǐng)域。左卡尼汀是類水溶性維生素，很少發(fā)生蓄積，目前尚未有單獨(dú)使用左卡尼汀導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道。左卡尼汀與其他藥物聯(lián)用治療生殖相關(guān)疾病的報(bào)道也逐漸增多，但藥物間的相關(guān)作用仍是不可忽視的問題。相信隨著左卡尼汀對(duì)生殖系統(tǒng)影響機(jī)制的深入研究以及輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，左卡尼汀在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛。