張德賢 李廣平

100038 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院心血管內(nèi)科

隨著心導(dǎo)管診療技術(shù)不斷發(fā)展， 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸降低。大多數(shù)心導(dǎo)管手術(shù)需要血管內(nèi)注射對(duì)比劑， 由此引起的對(duì)比劑誘導(dǎo)急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI)受到廣泛重視。CI-AKI定義為對(duì)比劑暴露后3～5 d內(nèi)血清肌酐(serum creatinine， sCr)增加0.3 mg/dl或增加至少基礎(chǔ)值的1.5倍。本文將從病理生理學(xué)、預(yù)測(cè)因素及臨床管理方面進(jìn)行綜合闡述。

1 CI-AKI的病理生理學(xué)

放射對(duì)比劑和急性腎損傷密切相關(guān)， 各種對(duì)比劑介質(zhì)在體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。內(nèi)皮細(xì)胞暴露于對(duì)比劑環(huán)境下可以出現(xiàn)細(xì)胞損傷和(或)凋亡。對(duì)比劑注射后釋放出游離碘， 從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性， 同時(shí)對(duì)腎單位的腎小管亦有細(xì)胞毒性作用。細(xì)胞損傷引起氧化應(yīng)激和自由基形成， 消耗血管擴(kuò)張劑一氧化氮(nitric oxide， NO)， 進(jìn)而阻止NO的保護(hù)作用。Tsarouhas等[1]強(qiáng)調(diào)氧化應(yīng)激在CI-AKI中的作用， 對(duì)比劑可以動(dòng)員抗氧化防御機(jī)制。經(jīng)橈動(dòng)脈入路可以降低這一風(fēng)險(xiǎn)， 持續(xù)數(shù)小時(shí)的血管收縮降低了腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate， GFR)， 引起腎髓質(zhì)低灌注， 增加腎單位中血流黏稠度。腎髓質(zhì)低灌注阻礙氧輸送， 持續(xù)的惡性循環(huán)引起腎小管缺血損傷。當(dāng)對(duì)比劑通過(guò)腎小管時(shí)， 腎小管暴露于進(jìn)行性增加的高滲透壓環(huán)境， 尤其是腎髓質(zhì)區(qū)域。隨后， 水從腎小管進(jìn)入腎髓質(zhì)， 導(dǎo)致腎小管內(nèi)液體粘稠度增加。隨著腎小管內(nèi)壓力增加， 尿流速減慢。因此， 隨著腎小管壓力增加， 腎間隙壓力增加， 腎髓質(zhì)低灌注進(jìn)一步惡化。低尿流速引起對(duì)比劑滯留， 進(jìn)而增加其細(xì)胞毒性作用。通過(guò)注射對(duì)比劑的動(dòng)物模型， Mamoulakis等[2]評(píng)估了可能反映腎損傷的血液及組織中的生物標(biāo)記物。碘普羅胺是一種對(duì)比劑分子， 注射后48 h可以引起sCr升高68.2%， 也能升高血清對(duì)稱性-非對(duì)稱性二甲基精氨酸， 這些標(biāo)記物與腎細(xì)胞退化和凋亡增加密切相關(guān)。細(xì)胞毒性和黏稠度的相互作用形成了CI-AKI的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。術(shù)前生理鹽水(0.9% NaCl)靜脈水化， 通過(guò)沖刷腎小管能夠降低對(duì)比劑的不良反應(yīng)。

2 年齡與腎臟功能改變

CI-AKI的最重要危險(xiǎn)因素之一是年齡， 因?yàn)槟I臟生理功能隨年齡增加而逐漸降低。GFR是由腎血液流速和腎小球?yàn)V過(guò)屏障的滲透性決定的。隨年齡增加， 腎小球出球小動(dòng)脈血管阻力增加， 引起腎血液流速下降[3]。因此， 腎血液流速下降使濾過(guò)分?jǐn)?shù)整體增加， 導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管高濾過(guò)， 進(jìn)而損害濾過(guò)屏障。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)GFR降低存在巨大差異。系統(tǒng)性回顧研究中， eGFR的年下降在0.4～2.6 ml·min-1·1.73 m-2[3]， 多數(shù)研究應(yīng)用GFR估計(jì)腎臟功能的自然改變。有研究應(yīng)用菊粉清除率作為金標(biāo)準(zhǔn)， 平均年齡68歲的健康志愿者GFR比平均年齡26歲的健康志愿者下降85%。

3 CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

以CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 一項(xiàng)納入33 249例急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)接受冠狀動(dòng)脈介入治療患者的研究顯示， CI-AKI的發(fā)生率從2000年的24.6%下降到2008年的16.5%。也有研究顯示， 2009—2011年冠狀動(dòng)脈介入治療患者CI-AKI發(fā)生率在7%～8%[4]， 仍在逐漸下降。AMI后心導(dǎo)管手術(shù)治療患者CI-AKI發(fā)生率為16%， 存在基礎(chǔ)慢性腎臟病患者的CI-AKI發(fā)生率為19.7%， 無(wú)慢性腎臟病基礎(chǔ)患者的CI-AKI發(fā)生率為11.1%[5]。

有研究顯示， 0.3%～4.0%的CI-AKI患者需要短期內(nèi)行血液透析治療。但是CI-AKI的發(fā)生是一項(xiàng)有意義的前哨事件， 與住院時(shí)間延長(zhǎng)、短期和長(zhǎng)期死亡率增加相關(guān)。CI-AKI患者的住院死亡率的風(fēng)險(xiǎn)為9.7%(OR=7.8， 95%CI：7.4～8.1，P<0.001)[4]。CI-AKI與術(shù)后不良事件增加相關(guān)。與未發(fā)生CI-AKI的患者相比， 發(fā)生CI-AKI且需要透析的患者院內(nèi)死亡發(fā)生率更高(OR=21.7， 95%CI：19.6～24.1，P<0.001)， 術(shù)后不良事件發(fā)生率也更高[4]。CI-AKI是AMI患者發(fā)生全因死亡和不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

此外， CI-AKI與慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)的加速進(jìn)展相關(guān)。一項(xiàng)11 249例行冠狀動(dòng)脈造影患者的回顧性研究顯示， 與輕度CI-AKI患者(OR=4.74， 95%CI：3.92～5.74)相比， 中重度CI-AKI患者(OR=17.31， 95%CI：12.03～24.90)腎功能下降更明顯。Wilhelm-Leen等[6]發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用放射對(duì)比劑和未應(yīng)用放射對(duì)比劑的患者相比AKI發(fā)生率分別為5.5%和5.6%。對(duì)于這些發(fā)現(xiàn)的差異有多種可能解釋。接受心臟介入治療的患者可能有更多的合并癥， 血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)差， 均可使CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)升高。冠狀動(dòng)脈造影傳統(tǒng)上是經(jīng)股動(dòng)脈入路進(jìn)行的， 導(dǎo)絲和導(dǎo)管操作會(huì)經(jīng)過(guò)腎動(dòng)脈。這可能導(dǎo)致血小板栓塞腎末梢血管床， 引起CI-AKI。一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)了這一點(diǎn)， 與股動(dòng)脈入路冠狀動(dòng)脈造影相比， 橈動(dòng)脈入路CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)更低[7]。

需要確定風(fēng)險(xiǎn)因素和制定預(yù)防策略以減少CI-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CI-AKI最關(guān)鍵危險(xiǎn)因素是既往有腎損害。接受心導(dǎo)管手術(shù)的患者中， 中重度慢性腎臟病(eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)、ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction， STEMI)和心原性休克均可使CI-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。其他CI-AKI預(yù)測(cè)因子包括糖尿病、心力衰竭、對(duì)比劑使用量和貧血[8]。CI-AKI在糖尿病患者中發(fā)生率更高[9]。在惡性腫瘤合并CKD患者中， 糖尿病是增強(qiáng)CT檢查后出現(xiàn)CI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有研究顯示，女性是心導(dǎo)管術(shù)后發(fā)生CI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 也是無(wú)慢性腎臟疾病患者1年內(nèi)死亡率增加的標(biāo)志。有研究認(rèn)為，卵巢雌激素對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腎臟血流灌注均有不利影響。Rowe等[11]研究顯示， 吸煙史與CI-AKI相關(guān)，長(zhǎng)期缺血預(yù)適應(yīng)能夠降低心導(dǎo)管手術(shù)患者術(shù)后CI-AKI發(fā)生。

4 CI-AKI的預(yù)防和管理

4.1 減少對(duì)比劑用量與選擇對(duì)比劑類型

由于沒(méi)有治療CI-AKI的有效方法， 預(yù)防是最佳方案。多項(xiàng)研究表明，對(duì)比劑用量和CI-AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。因此， 以最少的對(duì)比劑用量確保操作成功是必要的。肌酐清除率>2.44 ml/min時(shí)對(duì)比劑用量與CI-AKI相關(guān)。此外， 注射系統(tǒng)能夠減少術(shù)者對(duì)比劑“過(guò)度”注射， 然而并不能證明這些系統(tǒng)可以降低CI-AKI發(fā)生率[12]。

高滲對(duì)比劑與CI-AKI高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)， 因此， 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)目前已經(jīng)不使用高滲對(duì)比劑。在接受冠狀動(dòng)脈造影的腎功能不全人群中， 等滲對(duì)比劑與低滲對(duì)比劑相比CI-AKI發(fā)生率更低。然而， 這些發(fā)現(xiàn)在隨后的研究中未被證實(shí)， 也有共識(shí)并不建議應(yīng)用任何一種對(duì)比劑。

4.2 靜脈水化

如前所述， 生理鹽水(0.9% NaCl)沖刷腎小管， 促進(jìn)水溶性對(duì)比劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)腎單位， 從而減少細(xì)胞毒性作用。水化是唯一被接受的可以預(yù)防和管理CI-AKI的方法[13]。在一項(xiàng)408例STEMI患者的研究中， 將患者隨機(jī)分為水化組和無(wú)水化組， 水化組患者從手術(shù)開(kāi)始至術(shù)后24 h靜脈滴注生理鹽水(1 ml·kg-1·min-1)， 其CI-AKI發(fā)生率更低[14]。

盡管充分水化是一項(xiàng)重要的預(yù)防策略， 但水化策略可影響血流動(dòng)力學(xué)， 仍應(yīng)避免容量負(fù)荷過(guò)大， 尤其是有左室功能不全的患者。POSEIDON試驗(yàn)隨機(jī)入組了396例腎功能不全(eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)和具有其他風(fēng)險(xiǎn)因素(糖尿病、心力衰竭、高血壓和年齡>75歲)的患者， 分為左室舒張末壓力(left ventricular end-diastolic pressure， LVEDP)指導(dǎo)的水化策略組(LVEDP指導(dǎo)組)和標(biāo)準(zhǔn)液體輸注組(標(biāo)準(zhǔn)組)。標(biāo)準(zhǔn)組術(shù)前1 h靜脈快速輸注3 ml/kg液體， 再以1.5 ml·kg-1·h-1維持靜滴4 h。LVEDP指導(dǎo)組接受同樣術(shù)前水化， 但術(shù)中和術(shù)后水化以LVEDP為依據(jù)。和標(biāo)準(zhǔn)組相比， LVEDP指導(dǎo)組CI-AKI發(fā)生率顯著下降， 與6個(gè)月主要不良事件(包括全因死亡、心肌梗死和血液透析)發(fā)生率下降呈平行關(guān)系[15]。

4.3 藥物治療

針對(duì)CI-AKI預(yù)防的多重輔助藥物治療試驗(yàn)結(jié)果各異。有研究認(rèn)為N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine， NAC)通過(guò)清除ROS降低CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)， 被改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)患者。然而， 到目前為止兩項(xiàng)最大的研究， PRESERVE和ACT均不能證實(shí)口服NAC可以降低不良腎臟事件。目前， 常規(guī)應(yīng)用 NAC對(duì)CI-AKI的預(yù)防在ACC/AHA指南中仍然是Ⅲ類推薦。

由于他汀可能具有潛在的抗炎作用， 有人將他汀作為預(yù)防CI-AKI的輔助療法[16]。兩項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，給予瑞舒伐他汀的冠狀動(dòng)脈造影或外周動(dòng)脈造影患者CI-AKI發(fā)生率顯著降低，但很缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 目前也沒(méi)有指南推薦應(yīng)用他汀作為CI-AKI預(yù)防藥物。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(renin-angiotensin-aldosterone inhibitor， RASi)的研究結(jié)果并不一致。CAPTAIN研究將208例接受心臟導(dǎo)管手術(shù)的CKD患者隨機(jī)分為停用RASi組(>24 h)和持續(xù)RASi組， 結(jié)果顯示停用RASi組CI-AKI發(fā)生率并無(wú)顯著降低。目前ACC/AHA指南未推薦術(shù)前應(yīng)用RASi。

二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒， 但此類患者都有嚴(yán)重的心臟或腎臟疾病， 二甲雙胍對(duì)CI-AKI的影響仍不確定。2018年，美國(guó)放射協(xié)會(huì)指南對(duì)CI-AKI或GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2的患者推薦停用二甲雙胍。

5 小結(jié)

綜上所述， CI-AKI是接受心導(dǎo)管手術(shù)患者的主要并發(fā)癥， 與主要不良臨床事件和死亡相關(guān)[17-19]。盡量減少對(duì)比劑使用量和靜脈輸液水化是有效預(yù)防CI-AKI的基石[19-21]。

利益沖突：無(wú)