葉夢娜 江國平 劉鵬遠 鄭培奮

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）與胃癌、消化性潰瘍、Hp 相關(guān)消化不良等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Hp 可引起胃微生物失調(diào)，改變胃內(nèi)微生物多樣性和群落結(jié)構(gòu)，并引起癌前病變[1]。長期以來公共衛(wèi)生界對根除Hp 付出巨大努力，但目前Hp 全人群感染率仍超過50%[2]。近年來，益生菌因其有著相對安全性受到關(guān)注，微生態(tài)療法為Hp 的治療帶來新的思路。

1 幽門螺旋桿菌治療現(xiàn)狀及存在的問題

研究亞太地區(qū)Hp 原發(fā)性耐藥的一項系統(tǒng)回顧及Meta 分析顯示，Hp 原發(fā)耐藥總平均發(fā)生率克拉霉素為17%（中國高于15%），甲硝唑為44%（中國高于40%），左氧氟沙星為18%（中國高于20%），阿莫西林為3%，以及四環(huán)素為4%。其中克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率隨時間顯著上升，在克拉霉素耐藥率高于20%的國家，包含克拉霉素的三聯(lián)療法、序貫療法和聯(lián)合療法療效均低于80%[3]。應(yīng)對其耐藥率的上升，目前廣泛認為鉍劑四聯(lián)療法優(yōu)于三聯(lián)療法[4]。在第五次全國Hp 感染處理共識中也推薦鉍劑四聯(lián)（PPI+鉍劑+2 種抗菌藥物）作為主要根除Hp 方案，而抗生素種類疊加易造成胃腸道副反應(yīng)，短期即可引起腸道微生物群失調(diào)，從而產(chǎn)生其他不良反應(yīng)[5]，由此導(dǎo)致較高的失敗率。因此，當今醫(yī)學(xué)界亟需明確在根除率、不良反應(yīng)、患者依從性、成本-效益比等諸多方面更具優(yōu)勢的Hp 根除方案。

2 益生菌在幽門螺旋桿菌根除中嶄露頭角

2.1 益生菌簡介 益生菌目前被定義為“當以足夠數(shù)量施用時，可使宿主獲得健康益處的活微生物”[6]。益生菌是微生態(tài)制劑（包括益生菌、益生元、合生元）中應(yīng)用最為廣泛的一種，依據(jù)菌株來源及其作用機制，可以分為原籍菌制劑、共生菌制劑、真菌制劑。原籍菌制劑菌株是人體腸道原籍菌群來源的菌株，服用后可直接補充，如雙歧桿菌、酪酸梭菌、乳桿菌、糞鏈球菌等。共生菌制劑的菌株來源于人體腸道外，可促進原籍菌生長、繁殖，或直接發(fā)揮作用，如枯草桿菌、芽孢桿菌等。包括布拉酵母菌的真菌制劑亦可通過特定的作用機制發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[7]。

2.2 益生菌臨床應(yīng)用療效 國內(nèi)一項試驗將受試者分成了四組，分別為三聯(lián)療法組、三聯(lián)療法+復(fù)合乳酸菌組、四聯(lián)療法組、四聯(lián)療法+復(fù)合乳酸菌組，療程均14 天，比較了四組的Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生的情況，四組根除率依次為64.0%、78.0%、86.7%、95.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率依次為26.0%、14.0%、25.3%、12.7%。聯(lián)用益生菌組患者對比單純?nèi)?lián)、四聯(lián)獲益更大，四聯(lián)+益生菌組在根除率及減少不良反應(yīng)兩方面都占據(jù)最佳優(yōu)勢，同時證明三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌的根除率依然低于四聯(lián)療法[8]，這表明鉍劑仍無法被益生菌所替代。另有其他Meta 分析也得出相同結(jié)論：四聯(lián)療法根除率高于三聯(lián)加益生菌，益生菌與鉍劑四聯(lián)方案療效最佳[9]。

也有研究認為，益生菌作為一種輔助并不能提高Hp 的根除率甚至不能減少不良反應(yīng)[10]。各試驗結(jié)果與菌株特異性、劑量、療程、患者個體差異有較大關(guān)系，后續(xù)仍需更大規(guī)模臨床研究以進一步明確益生菌療效。

2.3 益生菌作用機制 益生菌提高根除率機制較為復(fù)雜，近年來不斷開展的基礎(chǔ)實驗已從多個角度進行了探索，并發(fā)現(xiàn)其療效具有菌株特異性，具體機制包括以下幾點。

2.3.1 維持胃腸道菌群穩(wěn)態(tài) Hp 胃內(nèi)定植擾亂了微生態(tài)平衡，這影響了來自免疫和正常菌群的Hp 抵抗，而從進一步增加了Hp 感染的易感性[11]。不僅如此，由于抗生素對目標微生物和共生微生物都有影響，殺滅Hp 的同時不可避免的要以胃腸道微生態(tài)紊亂為代價，而其后果與根除Hp 治療相關(guān)不良反應(yīng)及耐藥性有關(guān)[5，12]。有研究顯示，聯(lián)用和非聯(lián)用益生菌的組別經(jīng)治療后雖腸道菌群多樣性均下降，但益生菌組的香農(nóng)多樣性指數(shù)仍高于抗生素組[12]。兩組耐藥菌比例均增加，但益生菌組無統(tǒng)計學(xué)意義。耐藥菌可通過水平基因轉(zhuǎn)移將耐藥基因傳播給其他病原菌和共生菌，對未來抗生素的應(yīng)用產(chǎn)生嚴峻挑戰(zhàn)。補充益生菌可以減少腸道微生物的波動，抑制耐藥菌的生長。

2.3.2 減少Hp 在胃黏膜的粘附、定植 Hp 能夠粘附于胃上皮細胞是其進行黏膜定植的必要條件[13]。Hp 表面有多種粘附因子如中性粒細胞激活蛋白、路易斯抗原、熱休克蛋白等，與胃黏膜上皮細胞的相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)其在胃黏膜的定植[11]。有研究證實，約氏乳桿菌La1（LC1）可以降低沙土鼠胃Hp 總定植水平，在體外能夠抗Hp 運動和黏附活性[14]。Sakarya和Gunay[15]體外實驗表明，布拉氏酵母菌有著神經(jīng)氨酸酶活性，能去除表面α-2，3 連接的唾液酸，進而抑制Hp 對上皮細胞的粘附。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，從人分離的發(fā)酵乳桿菌UCO-979C 可在非生物及細胞模型上形成生物膜，在細胞模型中對Hp 的粘附抑制高達83.1%，為進一步體內(nèi)研究提供支撐[16]。羅氏乳桿菌與Hp 具有相同的糖脂結(jié)合特性，通過競爭性地結(jié)合共同受體達到抑制Hp 作用[17]。

2.3.3 產(chǎn)生抑制Hp 的物質(zhì) 主要包括細菌素、乳酸等。不同的益生菌產(chǎn)生不同的抗菌物質(zhì)。羅氏乳酸桿菌分泌的羅氏菌素能夠下調(diào)如空泡毒素A 基因（VacA）、鞭毛蛋白A 基因（flaA）等毒力基因的表達水平，抑制Hp 的生長，顯著減少Hp 菌落數(shù)量[18]。大多數(shù)乳酸菌產(chǎn)生乳酸，能夠降低Hp 周圍的pH 起到抑制作用[19]，并且可以降低Hp 所產(chǎn)生的尿素酶活性[11]以及使Hp 球形轉(zhuǎn)化等[20]。

2.3.4 減輕炎癥反應(yīng) 胃黏膜上Hp 的定植能夠誘導(dǎo)多種免疫應(yīng)答導(dǎo)致黏膜上皮損傷，目前認為以Th1型免疫反應(yīng)為主[11]。益生菌能夠影響核因子-κB（NFκB）等信號通路降低白介素-8（IL-8）等致炎因子水平，減少胃黏膜炎性細胞浸潤，同時促進白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）等抗炎因子的生成，多途徑減輕局部炎癥反應(yīng)[21-23]。

2.3.5 其他作用 益生菌能穩(wěn)定黏膜屏障，如釋放生物活性分子、產(chǎn)生免疫球蛋白A（IgA）等，防止病原體對黏膜屏障的破壞，其聚集特性也對病原菌產(chǎn)生了一定的抑制作用[24]。

3 益生菌臨床應(yīng)用突破點

3.1 益生菌菌株的選擇 在一項研究中，2 株從健康人的胃中分離出的羅氏乳桿菌被認為是最適合用作抗微生物性胃疾病的潛在益生菌，該菌株表現(xiàn)出良好的生存能力、較強的抗Hp 和抗氧化活性以及適當?shù)募夹g(shù)特性，是有前途的益生菌候選菌株[25]。其他如布拉氏酵母菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧三聯(lián)活菌膠囊、凝結(jié)芽孢桿菌都有不錯的效果，尤其布拉氏酵母菌，在減少不良反應(yīng)方面效果更佳[26]。也有學(xué)者在分析混合菌株對比單一菌株的療效或耐受性持不同意見[9，27]，進一步明確益生菌菌株的選擇對更廣泛地走向臨床具有重要意義。

3.2 添加益生菌時機及其療程 依據(jù)成本-效益比，聯(lián)合益生菌治療的14 天方案更加適于在臨床上推廣[28]。石曉光[9]的Meta 分析推薦益生菌的使用應(yīng)在治療前和整個治療過程中，最佳使用時間為2 周以上。鑒于抗生素對微生物產(chǎn)生的影響，建議抗生素與益生菌的服用時間間隔2～3h 左右[19]。此外，鉍劑對益生菌有抑制作用，兩者應(yīng)在不同時間服用[9]。

3.3 使用益生菌的安全性 在對部分患者使用益生菌前，必須合理評估風(fēng)險與效益。益生菌相關(guān)并發(fā)癥（如菌血癥）已有相關(guān)文獻報道，尤其對于免疫功能低下、危重病人或是留置中心靜脈導(dǎo)管的患者，且大多數(shù)與布拉氏酵母菌有關(guān)。因此在使用之前需對患者進行嚴謹?shù)娘L(fēng)險評估，并在給藥期間正確處理益生菌，包括使用時戴手套、藥物膠囊不應(yīng)在中心靜脈導(dǎo)管患者附近打開、避免布拉氏酵母菌的腸內(nèi)給藥等[29]。接受營養(yǎng)支持的患者可通過胃pH 的影響或腸內(nèi)營養(yǎng)等緣故增加益生菌存活率，這增加了益生菌感染的風(fēng)險因素，另外細菌移位、免疫功能不全也對此產(chǎn)生一定的影響[30]。因此，對免疫低下、危重、腸內(nèi)外營養(yǎng)支持的患者應(yīng)重點評估風(fēng)險，謹慎使用，密切監(jiān)測。

4 小結(jié)與展望

隨著抗生素耐藥性的增加，目前以鉍劑四聯(lián)為主的Hp 根除方案引起的對胃腸道刺激、擾亂消化道正常菌群、產(chǎn)生耐藥等副作用使國內(nèi)外眾多學(xué)者不斷探索兼具有效根除率和副作用可控的新療法。益生菌作為一種佐劑在臨床應(yīng)用中可提高Hp 根除率和（或）減少根除過程中的不良反應(yīng)，在免疫與非免疫方面都呈現(xiàn)出相應(yīng)的作用。目前臨床上常用的益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌等，選用何種益生菌、選擇單一菌株或混合菌株，以及明確添加益生菌的時間節(jié)點、劑量、療程對指導(dǎo)未來Hp 根治具有重要意義。益生菌的聯(lián)用為常規(guī)根治Hp 方案注入了新鮮的血液、昭示著可期的未來，繼續(xù)深入基礎(chǔ)研究和更大規(guī)模的臨床試驗仍是前進之路和努力的方向。