管志偉，李欽峰

（天津市兒童醫(yī)院，天津 300400）

遺傳性血管性水腫（Hereditary angioedema，HAE）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，臨床上以反復(fù)發(fā)作、難以預(yù)測(cè)的皮膚和黏膜下水腫為特點(diǎn)，水腫可發(fā)生在任何部位，其中最致命的是上呼吸道黏膜水腫，可導(dǎo)致呼吸道阻塞，引發(fā)窒息甚至危及生命；其次水腫累及胃腸道黏膜及其他腹部臟器時(shí)，可表現(xiàn)為劇烈腹痛，伴惡心、嘔吐，與外科急腹癥很難鑒別，可能導(dǎo)致不必要的腹部手術(shù)。由于HAE發(fā)病率低，極其罕見，臨床常易誤診誤治，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和重視程度，現(xiàn)將此病的概況及防治進(jìn)展闡述如下。

1 HAE的概況

HAE最早于1876年由Milton首先描述，在1882年Quincke命名為“血管神經(jīng)性水腫（Angionurotic edema，ANE）”[1]，1888 年 Oslar[2]首次在臨床和遺傳學(xué)上描述了該病，將其命名為“遺傳性血管神經(jīng)性水腫（Aereditary angionurotic edema，HANE）”。1963 年，Donaldson 等[3]首先發(fā)現(xiàn) C1酯酶抑制物（Complement 1 esterase inhibilor，C1-INH）在HANE病理生理學(xué)中起到關(guān)鍵作用，歷時(shí)75年。自他們?nèi)〉美锍瘫降耐黄埔詠恚@一遺傳性疾病的研究取得了重大進(jìn)展。其中最重要的一點(diǎn)是，當(dāng)“神經(jīng)性”或神經(jīng)因素的作用被認(rèn)為太小而不能引起水腫時(shí)，刪除了“神經(jīng)性”一詞，該疾病的名稱被改為“HAE”。HAE的患病率約為1.5/100 000[4]，全美國(guó)只有約6 000～10 000例患者，我國(guó)目前尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

隨著分子遺傳學(xué)領(lǐng)域的不斷擴(kuò)展，對(duì)HAE病理生理學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入，HAE主要分為以下幾個(gè)類型：①C1-INH缺乏的遺傳性血管性水腫，基因分子生物學(xué)機(jī)制為：C1-INH編碼基因11號(hào)染色體q11-13.1突變，SERPING1單基因突變，導(dǎo)致C1-INH缺乏（Ⅰ型，普通型）或功能缺陷（Ⅱ型，變異性），根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2018年年中，C1-INH基因（SERPING1）區(qū)域已報(bào)告450多個(gè)不同的突變[5]。②因子Ⅻ、纖溶酶原基因（PLG）[6]突變，HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見。③血管生成素-1基因（ANGPT1）突變[7]。④致病基因不明的HAE[8]。C1-INH是血漿中一種光譜絲氨酸蛋白酶抑制劑，是血漿中補(bǔ)體、纖溶、凝血和激肽形成幾大系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，主要在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)合成。2002年Han等[9]首先通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明緩激肽為HAE病理生理學(xué)的主要介質(zhì)，起主導(dǎo)作用。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C1-INH的缺乏減少了對(duì)接觸激肽系統(tǒng)激活的控制。當(dāng)接觸系統(tǒng)激活時(shí)，酶原因子FXⅡ（FXⅡ）和血漿前激肽釋放酶（PKK）相互切割，產(chǎn)生活性蛋白酶FXⅡa和PKK。PKK切割高分子質(zhì)量激肽原釋放緩激肽。緩激肽與B2受體（BKB2）結(jié)合，釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素和內(nèi)皮源性超極化因子，這些介質(zhì)引起血管舒張、血管通透性增加和平滑肌收縮，進(jìn)而導(dǎo)致液體外滲和血管水腫。

3 治療

HAE發(fā)病的炎性介質(zhì)不是組胺，因此傳統(tǒng)的抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素治療無效。HAE的治療主要包括發(fā)作期的急性治療和緩解期的預(yù)防治療。傳統(tǒng)治療藥物主要包括弱化雄激素、抗纖維蛋白溶解劑，新鮮冷凍血漿（FFP）。隨著對(duì)HAE病理生理學(xué)機(jī)制的不斷探索，為HAE的診斷和治療開辟了新的前景，最近開發(fā)了越來越多可以視為靶向治療的藥物。這些藥物用于發(fā)作期的急性治療，可快速、安全、有效緩解HAE的臨床癥狀。下面分別進(jìn)行詳細(xì)介紹。

3.1 發(fā)作期的急性治療

3.1.1 選擇性緩激肽B2受體拮抗劑 艾替班特：是一個(gè)合成的、包含10個(gè)氨基酸的多肽，與緩激肽結(jié)構(gòu)類似，是一個(gè)強(qiáng)效的、選擇性的緩激肽B2受體拮抗藥，其能阻止緩激肽與其B2受體結(jié)合，從而對(duì)急性發(fā)作期HAE患者急性治療。本品于2008年9月首次在德國(guó)上市，同年10月在英國(guó)上市，2011年8月美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)其為18歲及以上成年人C1-INH缺乏型HAE急性發(fā)作期對(duì)癥治療用藥[10]。

3.1.2 激肽釋放酶抑制劑 艾卡拉肽（Ecallantide）：是Dyax公司研制的人血漿激肽釋放酶抑制劑，是一種有選擇性、可逆性的強(qiáng)效血漿激肽釋放酶抑制劑，能減少高分子質(zhì)量激肽原轉(zhuǎn)化為緩激肽。2009年底被FDA批準(zhǔn)用于治療16歲及以上患者HAE急性發(fā)作，對(duì)皮膚、胃腸及喉部的血管性水腫均有較好效果，成為美國(guó)首個(gè)治療HAE急性發(fā)作的皮下制劑[11]。

3.1.3 C1-INH濃縮劑 Berinert：1985年德國(guó)csL Beong公司用巴氏消毒法從人血漿中得到純化C1-INH凍干制劑，1單位濃縮劑對(duì)應(yīng)1 mL新鮮血漿中C1-INH平均量。2009年FDA批準(zhǔn)用于青少年及成人HAE患者急性腹痛發(fā)作及面部血管性水腫，2012年又增加了用于喉部血管性水腫的適應(yīng)癥。Berinert也被批準(zhǔn)用于接受過醫(yī)療專業(yè)培訓(xùn)后的患者自我使用[11]。這是美國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)用于急性發(fā)作的治療藥物。

以上藥物尚未在我國(guó)批準(zhǔn)上市，目前我國(guó)對(duì)急性HAE的治療主要是應(yīng)用FFP。FFP含有C1-INH，可緩解包括皮膚水腫、喉頭水腫及胃腸絞痛等HAE急性發(fā)作癥狀，但少數(shù)患者腹痛癥狀反而加重，因?yàn)檠獫{含有能夠消耗已有C1-INH的基質(zhì)蛋白或因血漿中含有導(dǎo)致水腫的血漿蛋白酶及其底物從而加重血管性水腫[12]。水腫急性發(fā)作后，給予2～3 U FFP，約30 min到數(shù)小時(shí)后，水腫逐漸消退。

3.2 緩解期的預(yù)防治療 預(yù)防治療主要包括短期預(yù)防和長(zhǎng)期預(yù)防。短期預(yù)防適用于避免某一次即將可能誘發(fā)急性水腫所采取的措施。目前國(guó)內(nèi)推薦的方法是在誘發(fā)因素發(fā)生前5 d給予達(dá)那唑或者氨甲環(huán)酸，持續(xù)使用至誘發(fā)因素終止后2 d。長(zhǎng)期預(yù)防適用于所有明確診斷的患者，目的是減少HAE對(duì)日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)生。我國(guó)長(zhǎng)期預(yù)防的常用藥物包括：①弱化雄性激素，如達(dá)那唑、司坦唑醇、羥甲烯龍等；②抗纖溶藥物，如氨基己酸和氨甲環(huán)酸，此類藥物雖不如雄激素療效顯著，但可作為孕婦的選擇。

抗人血漿激肽釋放酶-拉那德魯單抗（Lanadelumab）的全人重組單克隆IgG1型抗體已被開發(fā)用于預(yù)防HAE發(fā)作。Lanadelumab的引入是預(yù)防的一個(gè)里程碑，因?yàn)檫@種藥物是用于皮下注射的，而且其長(zhǎng)期作用允許1個(gè)月給藥1～2次，這對(duì)患者來說是相當(dāng)便捷的[13]。

4 新療法開發(fā)

目前，口服藥物已成為開發(fā)主流。3個(gè)新的治療目標(biāo)成為焦點(diǎn)：前激肽釋放酶、SERPING1基因和凝血因子Ⅻ。第二和第三階段實(shí)驗(yàn)研究是口服激肽釋放酶抑制劑BCX7353用于急性治療和預(yù)防HAE發(fā)作[14]。IONIS-PKKRx，以PKK為靶點(diǎn)，制備了一種單鏈反義寡核苷酸（ASO），并在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了檢測(cè)。PKK、ASO選擇性降低肝臟mRNA表達(dá)和血漿蛋白水平。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增的第一階段研究中，接受電離PKKRx治療的健康志愿者的PKK水平實(shí)現(xiàn)了劑量依賴性降低[15]。由于FXⅡ是血漿接觸系統(tǒng)的主要發(fā)起者，有人推測(cè)抗-FXⅡa抗體對(duì)FXⅡa的抑制可能阻止HAE發(fā)作。在一項(xiàng)為期36 d的研究中，一種完全人IgG4型重組單克隆抗體（CSL312）在單次給藥后表現(xiàn)出較長(zhǎng)的血漿半衰期，并延長(zhǎng)了FXⅡa活性的抑制，可有效阻止C1-INH缺乏型HAEⅠ/Ⅱ型患者，甚至正常C1-INH的HAE患者血漿樣本接觸活化后緩激肽的形成，進(jìn)而減少血管性水腫的形成[16]。

最近，一種新型的腺相關(guān)病毒介導(dǎo)（AAV）基因治療已經(jīng)發(fā)展起來。在一項(xiàng)新的小鼠HAE模型中，單次給藥編碼人C1-INH的AAV基因轉(zhuǎn)移載體可提供持續(xù)的循環(huán)C1-INH水平和顯著降低的血管通透性，這一點(diǎn)通過分析靜脈注射的伊藍(lán)染料在多個(gè)器官中的外滲得到了證實(shí)。早期的結(jié)果是令人鼓舞的，但是正式藥物安全性和毒理學(xué)的研究也是必要和慎重的[17]。

盡管在HAE的治療方面有了顯著進(jìn)展，但主要是針對(duì)C1-INH缺乏型HAE的治療，隨著對(duì)HAE病理生理過程不斷的深入了解，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為新制劑的研發(fā)提供可能。