劉雪鳳 譚麗艷 徐洋海

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江佳木斯 154000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷引起的。我國(guó)糖尿病發(fā)病呈現(xiàn)患病人數(shù)基數(shù)大，患病率高等特點(diǎn)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億患有DM，預(yù)計(jì)至2045年該類人群可達(dá)7億[1]。而2015—2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)在全國(guó)31個(gè)省進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國(guó)18歲及以上年齡人群中糖尿病患病率達(dá)11.2%[2]。DM有多種分型，其中以2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最為常見(jiàn)，約占90%以上[3]。而在這些T2DM患者中，對(duì)患者生存質(zhì)量影響最大的就是疾病的相關(guān)并發(fā)癥。其中DM慢性并發(fā)癥最常見(jiàn)的是糖尿病血管并發(fā)癥（diabetic vascular complications，DVC）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DM患者DVC的患病風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的2～4倍，且該類疾病已成為DM患者的主要致死致殘?jiān)騕4-6]。DVC以全身血管損害為主要特點(diǎn)，分為大血管并發(fā)癥（主要累及心臟、腦、腎、下肢血管）、微血管并發(fā)癥（主要累及眼、腎、神經(jīng)及性腺），其中以大血管并發(fā)癥致死致殘率更高，占DM患者死亡總數(shù)的60%～70%[7]。因此，積極防治DM大血管病變是改善糖尿病患者預(yù)后的當(dāng)務(wù)之急。

DM大血管病變本質(zhì)上的變化是人體大中血管的動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞，表現(xiàn)為大中血管動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈壁中層鈣化，內(nèi)膜纖維增生，管腔繼發(fā)性變窄。動(dòng)脈粥樣硬化主要發(fā)生在諸如胸腹主動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等大動(dòng)脈血管。血管病變部位中以動(dòng)脈分叉開口處病變最為嚴(yán)重。出現(xiàn)這種情況的原因可能是由于血流在分叉處易形成渦流，引起血流瘀滯，形成血栓，導(dǎo)致血管遠(yuǎn)端的閉塞，造成血管的損傷；另外反復(fù)的血流沖擊也會(huì)引起局部血管內(nèi)皮損傷，造成血管功能及結(jié)構(gòu)的改變。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose synergistic transporter protein-2，SGLT-2）抑制劑，作為一種新興的降糖藥物，通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。近幾年的許多研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑在降糖的同時(shí)，能夠通過(guò)多種不同的途徑對(duì)體內(nèi)的大血管產(chǎn)生保護(hù)作用，從而延阻了糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。本文將系統(tǒng)性闡述SGLT-2抑制劑對(duì)于體內(nèi)重要的大中血管的保護(hù)作用。

1 SGLT-2抑制劑對(duì)心血管的保護(hù)作用

研究表明，T2DM患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率是非T2DM患者的3～5倍[8-10]。那么高血糖是如何影響糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生的呢？目前認(rèn)為在高血糖作用下，心肌細(xì)胞攝取葡萄糖的能力會(huì)增加，造成心肌耗氧增加，增大心肌負(fù)擔(dān)，引起心肌肥厚。而在使用SGLT-2抑制劑后，心肌細(xì)胞能量代謝方式發(fā)生改變，心肌細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)而增加脂肪的利用，增加對(duì)脂肪的氧化，減少對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的依賴。另外脂肪氧化產(chǎn)生的酮體直接被心肌利用，不僅會(huì)改善心臟氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞內(nèi)ATP氧化能量供應(yīng)，增加心臟工作效率，還能減少線粒體氧化應(yīng)激，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，降低糖尿病心血管惡性心律失常的發(fā)生率[11]。不僅如此，SGLT-2抑制劑還具有減少組織間液的作用，并通過(guò)增加尿鈉所致的滲透性利尿作用直接降低回心血量，降低血壓，減少心室前及后負(fù)荷，降低冠脈充盈的外在壓力，保障了心室舒張功能。另一方面，SGLT-2抑制劑的使用不會(huì)誘發(fā)交感神經(jīng)的代償性激活所導(dǎo)致的繼發(fā)性冠脈收縮反應(yīng)，從而避免了因交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的冠脈缺血反應(yīng)[12]。除此之外，Chilton等[13]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者使用恩格列凈后脈壓差較空白對(duì)照組降低的更加明顯，且動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)也更低。這也說(shuō)明SGLT-2抑制劑可以抑制心臟血管動(dòng)脈粥樣硬化，改善心血管功能。另外SGLT-2抑制劑能通過(guò)降低血壓的方式來(lái)發(fā)揮其保護(hù)心血管的作用。Vasilakou等[14]的薈萃分析結(jié)果表明，臨床患者使用達(dá)格列凈后其收縮壓及舒張壓均出現(xiàn)了不同程度的下降，其中收縮壓平均下降的幅度更大。在另一項(xiàng)為期102周的臨床試驗(yàn)中：與基線相比，服用達(dá)格列凈24周及102周后，收縮壓及舒張壓均出現(xiàn)不同程度下降，且短期服用達(dá)格列凈的降壓效果更為顯著。通過(guò)分析，達(dá)格列凈的服用引起了滲透性利尿，促進(jìn)體內(nèi)水鈉的排泄，降低了心臟的后負(fù)荷，減輕了心臟血管負(fù)擔(dān)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑還可以通過(guò)降低血液中的尿酸水平發(fā)揮抑制冠脈粥樣硬化的作用[15-17]，這也為其在臨床上的應(yīng)用提供了理論上的支持。

2 SGLT-2抑制劑對(duì)腎血管的保護(hù)作用

糖尿病腎病的主要特征是大量蛋白尿、腎小球高濾過(guò)及間質(zhì)纖維化等。應(yīng)用SGLT-2抑制劑依帕列凈治療的糖尿病患者試驗(yàn)證實(shí)，與其基線水平相比，使用依帕列凈治療的患者GFR、有效腎血漿流量、腎血流量均較使用前降低[18]；且同安慰劑組相比，依帕列凈組患者腎臟超濾和尿蛋白均減少[19]。另外研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可減少腎小管對(duì)Na+重吸收，增加致密斑處的Na+，恢復(fù)管球反饋，引起入球小動(dòng)脈收縮，降低囊內(nèi)壓，從而降低GFR，減輕腎臟負(fù)擔(dān)；不僅如此SGLT-2抑制劑還會(huì)減少腎小管上皮細(xì)胞Na+/K+泵ATP消耗，改善腎臟缺氧[20]。除此之外，SGLT-2抑制劑在增加腎臟對(duì)葡萄糖排泄的同時(shí)，也會(huì)促進(jìn)腎臟對(duì)水的排泄，降低血容量，減輕腎臟的負(fù)擔(dān)[21]。小鼠研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM小鼠模型中，使用達(dá)格列凈組小鼠腎內(nèi)血管緊張素含量較空白對(duì)照組低，且腎組織標(biāo)本內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)也較空白對(duì)照組輕。試驗(yàn)結(jié)果支持SGLT-2抑制劑可以減輕腎臟氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，對(duì)腎臟及其血管產(chǎn)生了保護(hù)作用[22]。而且SGLT-2抑制劑會(huì)使腎小管局部葡萄糖濃度升高，促進(jìn)腎小管細(xì)胞頂端膜上的尿酸-葡萄糖的交換。大量的尿酸經(jīng)由腎小管排泄，血中的尿酸水平下降。眾所周知，尿酸是糖尿病腎血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此SGLT-2抑制劑通過(guò)該途徑間接預(yù)防了糖尿病腎病的發(fā)生[23]。

3 SGLT-2抑制劑對(duì)其他大血管的保護(hù)作用

T2DM患者高血糖水平狀態(tài)會(huì)改變紅細(xì)胞膜脂蛋白成分，降低紅細(xì)胞的懸浮穩(wěn)定性及可塑變形性，造成血液黏滯度升高，加重血栓斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)T2DM患者的體脂分布異常，引起血清瘦素水平升高，誘發(fā)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜復(fù)合體厚度升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[24]。李英群等[25]的達(dá)格列凈聯(lián)合丁苯酞治療糖尿病合并急性腦梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈+丁苯酞組較對(duì)照空白組的血液黏滯度明顯降低，且血糖、血脂水平也較對(duì)照組更低，腦血管血流動(dòng)力學(xué)改善明顯。唐鳳亮等[26]的研究則發(fā)現(xiàn)T2DM患者在使用達(dá)格列凈后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度較前變薄，其血管病變程度較前改善，同時(shí)達(dá)格列凈通過(guò)降低血糖、血脂及血壓，進(jìn)一步改善動(dòng)脈粥樣硬化的程度。與此同時(shí)，Clifford等[27]的多中心雙盲對(duì)照性研究中，T2DM患者使用達(dá)格列凈24周治療后，血漿高密度脂蛋白-膽 固 醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）較用藥前升高，低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）發(fā)生降低，從而降低了周身大動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。為糖尿病血管并發(fā)癥的預(yù)防提供理論上的支持。總之，SGLT-2抑制劑對(duì)于頸動(dòng)脈及腦部動(dòng)脈血管的保護(hù)作用是可見(jiàn)的。

在分子層面上，P62作為一個(gè)影響細(xì)胞自噬的銜接蛋白為人所知，它可以通過(guò)介導(dǎo)不溶性蛋白聚集體的自噬清除來(lái)延緩衰老過(guò)程[28]。Chen等[29]的研究證實(shí)達(dá)格列凈的使用會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)P62的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞自噬清除keap1蛋白，增加Nrf2蛋白減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡，并改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，達(dá)到保護(hù)大血管延緩血管病變形成的作用。另外在雷梓曦[30]的大鼠實(shí)驗(yàn)中，達(dá)格列凈的干預(yù)減少糖尿病主動(dòng)脈組織中自噬蛋白Beclin-1的表達(dá)，抑制了Beclin-1-Bcl-2復(fù)合物的形成，同時(shí)該干預(yù)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Bcl-2樣蛋白的表達(dá)，雙方面共同作用下抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

綜上，SGLT-2抑制劑對(duì)全身大血管的保護(hù)作用是明確的。但遺憾的是，臨床上SGLT-2抑制劑同下肢大動(dòng)脈血管的相關(guān)性研究仍是一片空白，這方面尚需要各位臨床工作者進(jìn)一步的補(bǔ)足。