藺麗穎，宋智慧，張 弨（首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院藥學部，北京 100730）

抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）主要包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一組累及全身中小血管的自身免疫性疾病，病變累及部位最多見腎臟和肺臟，此外還可見消化道、神經系統(tǒng)以及五官等全身多個系統(tǒng)[1]。本院五官科全國知名，因此患者多以五官科癥狀入院，故需準確判斷疾病的活動性和病情變化來決定治療方案及療程。

1 病例概況

患者，女性，22歲，身高168 cm，體質量57 kg。約3年前出現(xiàn)間斷性鼻堵伴清涕，6個月前鼻堵再發(fā)加重，5個月前出現(xiàn)39.4 ℃的高熱，隨后出現(xiàn)雙小腿及左前臂散在紫癜伴膝踝關節(jié)疼痛及尿潛血，外院按過敏性紫癜予糖皮質激素治療效果不佳，同期出現(xiàn)雙眼紅，2個月前出現(xiàn)眼痛及視力下降伴頭痛，20 d前于我院眼科診斷為鞏膜炎。2019年4月17日查抗蛋白酶3（PR3）抗體99.0 RU·mL-1，抗核抗體、抗磷脂抗體譜及類風濕因子陰性；5月7日收入風濕免疫科。既往史：對紅霉素過敏；幼年曾與結核患者密切接觸數(shù)年，并曾反復出現(xiàn)呼吸道癥狀，未予診治。入院查體：BP 128/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），眼紅，耳廓外形正常，無壓痛，粗測聽力下降，無鞍鼻畸形，副鼻竇無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。輔助檢查：結核桿菌γ干擾素釋放試驗0.5 pg·mL-1，肺CT示：右肺上葉尖段及左肺上葉尖后段異常密度影，慢性炎癥改變可能性大。入院診斷：1）鞏膜炎；2）AAV-GPA?

2 主要治療經過

該患者5月10日予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt，療程5 d，后予40 mg，qd，ivgtt，共3 d，并于5月12日加入抗結核治療[利福平膠囊（0.45 g，qd）+異煙肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]。5月13日患者訴眼紅、眼痛、頭痛明顯減輕。5月18日予口服甲潑尼龍片（48 mg，qd），復查抗PR3抗體130.0 RU·mL-1，患者訴眼紅、眼痛、頭痛加重。5月20日改為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt，共2 d，患者訴眼部癥狀改善不佳。5月22日予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg，qd，ivgtt，共3 d，同時予注射用環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.4 g，qw，ivgtt加強原發(fā)病治療，患者眼部癥狀改善，但頭痛未減輕。經過臨床藥師干預，5月25日甲潑尼龍片調整為每日三次口服（早40 mg，午16 mg，晚24 mg），患者眼部癥狀改善不明顯，且頭痛無好轉，6月1日停用利福平，并逐步調整甲潑尼龍片至早32 mg，晚16 mg，4 d后患者各種不適均好轉出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 AAV的個體化治療

AAV是以血清中存在ANCA為主要特征性表現(xiàn)的一類疾病，根據2017年巴西風濕病協(xié)會（Brazilian Society of Rheumatology，BSR）擬定的AAV誘導治療的指導[2]，糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑為主要治療方案，能顯著改善患者的預后，誘導治療階段免疫抑制劑以CTX為首選，次選利妥昔單抗、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏作用，可以抑制結締組織增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出[3]。該患者以眼紅、眼痛伴頭痛及一過性高熱、過敏性紫癜為主要表現(xiàn)，抗PR3抗體陽性，故考慮AAV-GPA可能性大，選擇注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，qd，ivgtt）作為初始治療方案且有效，后遵循個體化治療原則逐漸減量。長期使用糖皮質激素可能出現(xiàn)多種不良反應[4]，如高血壓、高血糖、誘發(fā)感染、骨質疏松、消化性潰瘍、低血鉀等，因此藥師重點關注該患者住院期間血壓及血糖的變化，未見異常，同時予抑酸、補鈣等輔助治療。

CTX在進入人體后通過肝臟磷酰胺酶或磷酸酶水解，轉化為磷酰胺氮芥，形成氮芥類衍生物，對細胞分化、增殖進行抑制，起到免疫調節(jié)作用[4]。給藥方式包括口服和靜脈沖擊治療，根據2017年BSR指南[2]的建議，兩種方式在誘導緩解率上無差異，口服CTX 2.0 mg·kg-1·d-1（最高200 mg·d-1）或靜脈沖擊每次15.0 mg·kg-1（最高1.2 g），間隔2～3周一次，直至緩解。該患者體質量57 kg，計算口服CTX積累量大于靜脈沖擊劑量，而且隨著CTX積累量的增加，不良反應的發(fā)生風險亦增加，因此在誘導治療階段建議采用靜脈沖擊CTX 0.4 g，qw。CTX會呈現(xiàn)一系列毒副反應，如骨髓抑制、性腺抑制、繼發(fā)感染等，因此告知患者出院后定期監(jiān)測血常規(guī)及血生化，并告知可能出現(xiàn)的不良反應，囑其輸液期間多飲水以防出血性膀胱炎的發(fā)生；同時考慮患者未婚未育，藥師告知待疾病緩解后可停用CTX，更換免疫抑制劑，如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯等，以緩解其抵觸用藥的情緒。

3.2 糖皮質激素與利福平的相互作用

結核性病變常累及眼底，極少數(shù)情況可累及鞏膜。該患者同時存在AAV及肺內陳舊結核病灶，二者均可引起鞏膜炎，因此目前無法準確判斷鞏膜炎的直接病因。經結核病研究所會診，建議予診斷性抗結核治療[利福平膠囊（0.45 g，qd）+異煙肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]?；颊哂? d內先后使用糖皮質激素及利福平等藥物，眼部癥狀先改善后加重。

臨床藥師對患者的用藥進行分析，發(fā)現(xiàn)眼部癥狀加重可能是由糖皮質激素與利福平的相互作用所致。利福平為CYP3A4的誘導劑，可加速糖皮質激素的代謝，縮短其半衰期，增加血漿清除率，降低生物利用度[5-9]。有研究[5]顯示，利福平可使糖皮質激素在血中的清除率增加45%，使藥物到達組織的量減少66%，建議兩種藥物合用時應增加糖皮質激素的劑量至少1倍，在應激狀態(tài)下可能需要增加糖皮質激素4倍的劑量[10]。陳金波等[8]曾報道1例大皰性類天皰瘡合并結核性胸膜炎患者在聯(lián)合使用糖皮質激素及利福平后，病情無法控制，而停用利福平后5 d病情緩解的案例。Lee等[9]研究表明，利福平對糖皮質激素代謝的影響隨時間而呈動態(tài)變化，在加用或停用利福平5 d內可達到最大效應的一半，而在第14 d可達到最大效應。該患者在予利福平前予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，可控制眼部癥狀，隨著糖皮質激素減量及在聯(lián)用利福平6 d后，復查抗PR3抗體較前升高，提示病情控制不佳，隨后仍予初始糖皮質激素劑量，療效不佳，而當糖皮質激素加量至120 mg，qd及聯(lián)用CTX （0.4 g，qw）后病情可控；但隨著糖皮質激素減量，癥狀再次加重，因此臨床藥師建議醫(yī)生增加糖皮質激素的劑量，必要時停用利福平。醫(yī)生調整甲潑尼龍片為晨起40 mg，中午16 mg，晚上24 mg，但患者頭痛、眼痛癥狀控制仍不佳；最終停用利福平，4 d后患者頭痛癥狀消失，眼部癥狀亦明顯改善，病情變化過程與文獻所述相似。

3.3 利福平導致頭痛的相關性分析

根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，不良反應判定方法為：1）用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系；2）反應是否符合該藥已知不良反應的類型；3）停藥或減量后，反應是否消失或減輕；4）再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應；5）反應是否可用并用藥的作用、患者病情的進展或其他治療的影響來解釋。

該患者入院前即有眼紅、眼痛及視力下降伴頭痛，在予糖皮質激素及免疫抑制劑治療過程中，眼紅、眼痛隨治療逐漸好轉，但頭痛癥狀改善不明顯，且于加用利福平6 d后加重，停用利福平4 d后好轉，后未再復發(fā)。該患者的頭痛雖與利福平沒有直接的時間關系，但通過分析發(fā)現(xiàn)，對患者的原發(fā)病進行系統(tǒng)治療后，由原發(fā)病引起的其他癥狀均見好轉，而頭痛未見改善，因此懷疑頭痛與使用利福平存在時間關聯(lián)性，根據不良反應的判定方法，最終判定頭痛與利福平可能有關。利福平是抗結核的常用藥物，不良反應較多。司果等[11]報道了1例利福平引起的劇烈頭痛；李國境等[12]報道了多例利福平引起的頭痛、頭暈、血壓升高；其他文獻[13-14]同樣報道了多例利福平引起頭痛等流感樣癥狀。而該患者僅有頭痛，且停用利福平后癥狀好轉，提示臨床，對應用利福平后出現(xiàn)不明原因的頭痛或頭痛加重情況，應考慮其相關性，并及時調整抗結核治療方案。

4 討論

本案中臨床藥師對患者病情變化進行分析，發(fā)現(xiàn)糖皮質激素與利福平存在相互作用，并對藥品不良反應進行判定，提前告知患者相關藥物可能出現(xiàn)的不良反應等，協(xié)助醫(yī)生解決實際問題，提示在風濕免疫科臨床藥師可通過以下幾點開展工作：1）糖皮質激素及免疫抑制劑的用藥監(jiān)護，監(jiān)測不良反應以提高用藥安全。2）藥物相互作用，協(xié)助醫(yī)生把控整體用藥。3）用藥教育以提高患者用藥依從性。經過全程化監(jiān)護，臨床藥師在優(yōu)化患者治療方案和提高用藥安全性等方面會起到一定的積極作用。