于 玲,劉 哲,劉行梅,王冬雪,肖 芳(.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部,吉林 長春 3004;.吉林大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科,吉林 長春 3004)
患者,男性,55歲,體質(zhì)量67 kg,乙肝病史30余年。2020年4月因肝癌轉(zhuǎn)移行腫瘤切除手術(shù),術(shù)后1個月開始口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(12 mg,qd,衛(wèi)材藥業(yè)有限公司),因胃腸道反應(yīng)不耐受,自行將劑量調(diào)整為8 mg,qd。2020年6月29日患者治療方案調(diào)整為侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠(200 mg+5%葡萄糖100 mL,q 2 w,ivgtt,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司)治療,滴注時間為30~60 min。自卡瑞利珠首次治療后約12 d患者雙腳及腳踝逐漸出現(xiàn)散在點狀鮮紅色圓形丘疹,數(shù)量逐漸增多,后范圍逐漸擴大至腰背部。經(jīng)皮膚科會診,診斷為反應(yīng)性毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP),未給予特殊處理,建議患者避免抓撓或摩擦,并進行藥學(xué)監(jiān)護,治療期間未出現(xiàn)出血及破潰?;颊邞岩蔀閬龇ヌ婺崴?,遂自行停用,丘疹范圍進一步擴大,患者自述咽部疼痛,口咽部黏膜出現(xiàn)紅色斑點。經(jīng)藥師教育勸導(dǎo),患者恢復(fù)口服侖伐替尼(12 mg,qd),約10余天后患者皮疹明顯好轉(zhuǎn)??ㄈ鹄榈诙沃委熀蠹s10 d患者雙腳再次出現(xiàn)點狀鮮紅色圓形丘疹,較第一次有所減輕,身體其他部位未見皮疹。未給予特殊處置,于5 d后皮疹完全消失。期間一直未停用侖伐替尼。此后應(yīng)用卡瑞利珠未再出現(xiàn)RCCEP,患者病情緩解,予以出院。
本案例RCCEP出現(xiàn)與卡瑞利珠具有時間相關(guān)性,RCCEP是在首次使用卡瑞利珠后出現(xiàn),且再次使用時RCCEP重復(fù)出現(xiàn),且在卡瑞利珠的說明書中已明確提示,接受單藥治療的患者中RCCEP的發(fā)生率高達97.3%[1],文獻也有相關(guān)報道[2-3]。而侖伐替尼與RCCEP無時間相關(guān)性。綜上,卡瑞利珠與RCCEP的諾氏評估量表評分為6分,表明該患者RCCEP與卡瑞利珠很可能相關(guān)。
卡瑞利珠是程序性死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抑制劑,2019年在我國上市,是一種人源性IgG4單克隆抗體??ㄈ鹄樽畛R姷拿庖呦嚓P(guān)不良事件是RCCEP,而此種皮膚毒性未在其他PD-1抑制劑中發(fā)現(xiàn),應(yīng)屬卡瑞利珠特有的異質(zhì)性反應(yīng)[2]??ㄈ鹄橐鸬腞CCEP發(fā)生率很高[4],且呈現(xiàn)劑量依賴性[5-6]。病理學(xué)檢查顯示[7],RCCEP時真皮層局灶毛細血管增生。局灶細胞分裂活躍,符合毛細血管增殖性病變??ㄈ鹄橐餜CCEP的發(fā)生從用藥后2周到1個月不等,平均發(fā)生時間為23 d[8],平均在注射第5.5針時出現(xiàn),絕大多數(shù)發(fā)生在體表皮膚,少數(shù)可見于口腔黏膜[9],鼻腔黏膜以及眼瞼結(jié)膜,隨著用藥次數(shù)增加,病變范圍可逐漸增大增多,部分部位可能由于摩擦發(fā)生出血,甚至可并發(fā)感染,目前未發(fā)現(xiàn)胃腸黏膜發(fā)生RCCEP[7]。
卡瑞利珠引起RCCEP的發(fā)生機制尚不清楚。可能與激活CD4+T細胞有關(guān),激活的Th2細胞分泌細胞因子IL-4等,進而促進皮膚內(nèi)常駐M0型巨噬細胞向M2型分化擴增,并釋放血管內(nèi)皮生長因子A,刺激真皮層毛細血管內(nèi)皮細胞異常增殖,產(chǎn)生RCCEP[10]。
臨床抗腫瘤方案常采用抗血管生成藥物(又稱靶向藥物)與PD-1抑制劑聯(lián)用,以增強抗腫瘤免疫效果。單獨應(yīng)用卡瑞利珠時RCCEP的發(fā)生率較高,而卡瑞利珠聯(lián)合靶向藥物或化療藥時,RCCEP的發(fā)生率明顯降低。有研究表明,單用卡瑞利珠單抗治療肝細胞癌或膽管細胞癌時,RCCEP的發(fā)生率分別為66.8%[11]和77.1%[7],但卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療肝細胞癌時,RCCEP的發(fā)生率降低為12.1%[12]和33.3%[7]。另一項研究[13]也證實,聯(lián)用靶向藥物時RCCEP發(fā)生率可降至5.4%。因此,推測靶向藥物可減輕卡瑞利珠所致RCCEP不良反應(yīng)。
同阿帕替尼一樣[14],侖伐替尼也可減輕卡瑞利珠引起的RCCEP,但未見文獻報道,可能是改變了受體-配體相互作用的平衡狀態(tài)[15]??ㄈ鹄槭侨梭w血管內(nèi)皮生長因子受體2的強激動劑,可上調(diào)促血管生成蛋白,激活血管內(nèi)皮細胞增殖促進血管瘤生成。而侖伐替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑,抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路的激酶活性,二者相互拮抗,可減輕RCCEP。
RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠的客觀療效相關(guān)[16],除非嚴重到需停藥,目前沒有證據(jù)表明需調(diào)整卡瑞利珠的劑量,而對于靶向藥物拮抗卡瑞利珠所致的RCCEP是否需要調(diào)整劑量,仍需進一步研究探討。
卡瑞利珠引起的RCCEP,可根據(jù)不同的分級及臨床表現(xiàn),采取不同的治療建議。輕度皮膚毒性可不進行干預(yù)或?qū)ΠY治療,如局部外用糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用止癢劑或抗組胺藥物等。對于3級以上或口腔黏膜受累的患者,應(yīng)暫停使用卡瑞利珠,并請皮膚科會診評估,必要時靜脈給予糖皮質(zhì)激素,病情惡化考慮加用免疫抑制劑[17]。據(jù)目前證據(jù)表明,卡瑞利珠所致RCCEP均為1~2級,可繼續(xù)用藥,但需避免出血。
卡瑞利珠在我國上市不久,其包括RCCEP在內(nèi)等不良反應(yīng)有待深入研究,同時建議醫(yī)師、藥師也要對卡瑞利珠引起的RCCEP臨床表現(xiàn)、病理特征、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況有所了解,根據(jù)分級情況對癥處置,并進行必要的用藥教育及疏導(dǎo),確?;颊哂盟幇踩行?。