王歡，金鋼

（中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院肝膽胰脾外科，上海200433）

胰腺癌惡性程度高，研究預(yù)測(cè)未來10年內(nèi)胰腺癌相關(guān)死亡人數(shù)將上升至所有癌種的第2 位，僅次于肺癌[1-2]。目前，手術(shù)治療仍是治愈胰腺癌的唯一希望，但超過80%的胰腺癌患者在診斷時(shí)就喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)[3]，所以藥物治療、放射治療等手段在胰腺癌治療中同樣不可替代。近年來，得益于包括輔助治療和新輔助治療在內(nèi)的綜合治療手段的應(yīng)用，胰腺癌的5年生存率從5%上升到了10%[4]。目前胰腺癌的藥物治療主要是以吉西他濱和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的廣譜化療方案，但是由于胰腺癌在個(gè)體間的異質(zhì)性，目前的治療手段難以使所有患者獲益，即便是手術(shù)切除的胰腺癌患者，平均生存期也只有2年左右[5-6]。所以，針對(duì)胰腺癌患者特征制定個(gè)體化的治療方案，有希望從根本上改善胰腺癌患者的預(yù)后。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)定義為“一種利用個(gè)體的基因、蛋白和環(huán)境信息來預(yù)防、診斷和治療疾病的醫(yī)學(xué)模式”。從2001年第1 版人類基因組草圖發(fā)表之后，基因分型和基因組學(xué)已為越來越多的癌種提供了有價(jià)值的治療信息。目前腫瘤的精準(zhǔn)治療已拓展到包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、疾病大數(shù)據(jù)、個(gè)體化腫瘤模型等多個(gè)領(lǐng)域，為腫瘤的治療提供了新的突破口。在胰腺癌的基礎(chǔ)和臨床研究中，精準(zhǔn)治療也有了一些進(jìn)展，主要集中在靶向治療、分子分型、個(gè)體化腫瘤模型等方面。本文中，筆者對(duì)近年來胰腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的研究進(jìn)行了總結(jié)和展望。

1 胰腺癌分子突變和靶向治療

胰腺癌的發(fā)生是一個(gè)多基因參與的復(fù)雜過程。胰腺癌相關(guān)的基因突變主要發(fā)生在KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4四個(gè)基因中[7]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌發(fā)生的早期階段，即可檢測(cè)到KRAS和TP53突變的存在[8]，這表明它們?cè)谝认侔┑陌l(fā)生發(fā)展中起著重要作用。但是目前臨床上還缺乏針對(duì)上述4 大驅(qū)動(dòng)突變的靶向藥物。值得慶幸的是，針對(duì)KRAS G12C的靶向藥物--AMG510 已在II 期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)包含胰腺癌在內(nèi)的多種存在KRAS G12C突變的實(shí)體瘤治療效果顯著[9]。AMG510 是一種小分子藥物，它可以不可逆地結(jié)合KRAS G12C突變體，阻止二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP） 轉(zhuǎn)化為三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP），從而使其失去活性，抑制腫瘤的增殖。2021年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布加速批準(zhǔn)AMG510 用于KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌的治療。但是，在胰腺癌中只有不到1%的患者存在KRAS G12C突變[10]，潛在獲益者占比較少。

雖然大多數(shù)胰腺癌都存在相似的核心突變，但不同的胰腺癌生物學(xué)行為仍有很大的不同，一些低頻突變對(duì)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展所起的作用也同樣不可忽視。

同源DNA 修復(fù)（homologous DNA repair，HDR）基因突變發(fā)生在約24%的胰導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDAC） 中[11]，主要包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2等基因。PARP 抑制劑可以抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly（ADP?ribose）polymerase，PARP]對(duì)DNA 單鏈的損傷修復(fù)作用，發(fā)揮合成致死效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。BRCA基因胚系突變是合成致死效應(yīng)的理想靶標(biāo)。POLO 試驗(yàn)研究了奧拉帕利（PARP 抑制劑） 對(duì)BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者生存結(jié)局的影響，研究結(jié)果證實(shí)奧拉帕利顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）（7.4 個(gè)月vs.3.8 個(gè)月，P=0.004），但兩組間總體生存期（overall survival，OS）無顯著差異[12]。即便如此，該研究結(jié)果也提示部分BRCA胚系突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者可能獲益于奧拉帕利的治療。2020年的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 的指南已推薦奧拉帕利用于BRCA1/2基因胚系突變晚期胰腺癌的維持治療。這也是胰腺癌在精準(zhǔn)治療上所邁出的重要一步。

程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）等免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是精準(zhǔn)治療研究的重要方向。研究顯示，腫瘤突變負(fù)荷與PD-1 治療后的客觀緩解率程正相關(guān)[13-14]。錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）可以導(dǎo)致高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability?high，MSI?H）和突變負(fù)荷升高。所以dMMR相關(guān)基因（MLH1、MSH2等）突變以及MSI?H 的胰腺癌患者可能從PD-1 抑制劑的治療中獲益。KEYNOTE-158 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，試驗(yàn)中胰腺癌亞組的客觀緩解率為18.2%（95%CI=5.2%～40.3%）[15]。但是胰腺癌中dMMR/MSI?H只有約1%[16]，這也限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌治療中的應(yīng)用。為了提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌中的治療效果，目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥聯(lián)用、與化療藥聯(lián)用的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，這也有望擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌中的應(yīng)用范圍。

NTRK基因融合突變?cè)诖龠M(jìn)腫瘤形成中起著重要作用[17]。STARTRK-2 試驗(yàn)評(píng)估了恩曲替尼的療效，在胰腺癌亞組分析中，3 例患者（2 例TPRNRTK融合突變，1 例SCL4-ROS1融合突變）接受了恩曲替尼治療，3 例患者均達(dá)到部分緩解，CA19-9也降至正常范圍[18]。NAVIGATE 試驗(yàn)證實(shí)了拉羅替尼對(duì)于NTRK融合突變腫瘤患者的臨床療效，包括胰腺癌在內(nèi)的55 例患者的緩解率達(dá)75%。2018、2019年，拉羅替尼和恩曲替尼先后被FDA 批準(zhǔn)用于NTRK融合突變腫瘤的治療。

除了以上治療靶點(diǎn)外，其它還包括以ALK基因重排、NRG1基因融合、BRAF基因缺失為靶點(diǎn)的藥物研究也在進(jìn)行當(dāng)中，不過還處于較早期的研究階段[19-21]，缺少高級(jí)別的證據(jù)支持。

2020年，“Know Your Tumor”項(xiàng)目的回顧性分析了靶向治療對(duì)于胰腺癌患者生存結(jié)局的影響[22]，研究納入的677 例患者中，189 例存在可干預(yù)的分子靶點(diǎn)。存在可干預(yù)的分子靶點(diǎn)并接受匹配治療的46 例患者的中位生存期明顯長(zhǎng)于145 例未接受匹配治療的患者（2.58年vs.1.51年；HR=0.42，P=0.000 4）。其中可干預(yù)的分子靶點(diǎn)主要包括MSI?H、同源DNA 修復(fù)缺陷、DNA 損傷修復(fù)缺陷、ALK/ROS1/NTRK融合突變、BRAF基因突變、PI3K/AKT/mTOR 通路改變等情況。這項(xiàng)研究中，靶向治療方案將具有治療靶點(diǎn)的胰腺癌患者的平均生存期延長(zhǎng)了1年時(shí)間，研究結(jié)果非常鼓舞人心，也讓我們更加確信了靶向治療對(duì)于胰腺癌治療的積極意義。但是這項(xiàng)研究的缺陷在于其回顧性的研究性質(zhì)，以及將不同治療靶點(diǎn)、不同機(jī)理的靶向藥物混雜在一起進(jìn)行研究分析，其結(jié)論還需要前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。

目前胰腺靶向治療中存在的挑戰(zhàn)主要是治療靶點(diǎn)所覆蓋的人群較少，以及臨床醫(yī)生對(duì)于胰腺癌靶向治療的認(rèn)識(shí)上存在不足。在胰腺癌患者中，存在可干預(yù)分子改變的患者約占所有胰腺癌的12%～25%[21,23-27]，靶向治療潛在的獲益人群只有不到1/4，所以針對(duì)四大高頻突變及其相關(guān)通路進(jìn)行靶向藥物的研發(fā)，是使更多胰腺癌患者獲益的關(guān)鍵。另外，在具有分子靶點(diǎn)的胰腺癌患者本就占比不高的情況下，接受靶向治療的患者更是只有2%左右[22,25]。這可能是由于醫(yī)生對(duì)于胰腺癌靶向治療認(rèn)識(shí)上的不足，或者重視程度的不夠所導(dǎo)致，這就需要制定和推廣可行的胰腺癌靶向治療指南或者共識(shí)，促進(jìn)靶向治療在胰腺癌中的應(yīng)用。

總體上看，借鑒于其他癌種靶向治療的經(jīng)驗(yàn)，胰腺癌靶向治療的時(shí)代序幕已緩緩拉開。但想要讓更多胰腺癌患者真正從靶向治療中獲益，仍然任重道遠(yuǎn)。

2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)分型

傳統(tǒng)的病理學(xué)分型是基于形態(tài)學(xué)，將胰腺癌分為導(dǎo)管腺癌、腺鱗癌和腺泡細(xì)胞癌等類型。但此分類方法對(duì)胰腺癌治療的幫助較小，不同病理類型的胰腺癌通常也會(huì)用相同的化療方案進(jìn)行治療?；诨蚪M學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的分析方法讓我們認(rèn)識(shí)到即便是相似的病理類型，也有著不同的分子改變和發(fā)展路徑，而根據(jù)基因組和轉(zhuǎn)錄組等分子改變對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行分型，可以為精準(zhǔn)治療的實(shí)施提供更多有價(jià)值的信息。

2011年，Collisson 等[28]首次根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)對(duì)胰腺癌進(jìn)行了分型。其研究通過分析顯微切割后胰腺癌組織的全基因組表達(dá)譜數(shù)據(jù)，將胰腺癌分為3 個(gè)亞型：經(jīng)典型、類間質(zhì)型和外分泌樣型。生存分析結(jié)果顯示經(jīng)典型預(yù)后最好（中位生存期23 個(gè)月），類間質(zhì)型預(yù)后最差（中位生存期6.6 個(gè)月）。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)典型對(duì)厄洛替尼更敏感，而間質(zhì)型對(duì)吉西他濱更敏感。

2015年，Moffitt 等[29]對(duì)145 例胰腺癌原發(fā)灶和61 例轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了基因芯片和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，對(duì)胰腺癌實(shí)質(zhì)和間質(zhì)分別進(jìn)行了分型。胰腺癌實(shí)質(zhì)成分可分為經(jīng)典型和基底樣型，間質(zhì)成分可分為普通型和活化型。生存分析結(jié)果提示，基底樣型胰腺癌以及間質(zhì)活化型的經(jīng)典型胰腺癌患者預(yù)后較差；而基底樣型胰腺癌似乎更能從輔助治療中獲益。

2016年，Bailey 等[23]對(duì)包括腺鱗癌、未分化癌等在內(nèi)的456 例胰腺癌標(biāo)本進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，將胰腺癌分為了4 種亞型，分別為鱗狀細(xì)胞型、胰腺祖細(xì)胞型、內(nèi)外分泌異常分化型和免疫原性型。其中前3 種分型與Collisson 等[28]研究有相似之處，而免疫原性型主要特征是腫瘤微環(huán)境中存在較多免疫相關(guān)基因的表達(dá)，Collisson 等[28]研究采用顯微切割的方式排除了腫瘤中的間質(zhì)成分，所以未得到該分型。免疫原性型胰腺癌中存在更多免疫調(diào)控信號(hào)，提示這部分患者可能會(huì)從免疫治療中獲益。

2020年，Chan-Seng-Yue 等[30]對(duì)314例胰腺癌患者的標(biāo)本進(jìn)行了全基因組和轉(zhuǎn)錄組分析，其中包含了74 例IV 期胰腺癌患者。研究將患者分為了5 種亞型，分別為基底樣A 型、基底樣B 型、經(jīng)典A 型、經(jīng)典B 型和混合型。其中，基底樣A 型相對(duì)集中在IV 期胰腺癌中，其化療后的客觀緩解率最低；相對(duì)于基底樣A 型，基底樣B 型和混合型多分布于I 到III 期胰腺癌患者；而經(jīng)典A 型和經(jīng)典B 型腫瘤更多存在于可切除胰腺癌患者中。單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)果顯示，基底樣亞型成分和經(jīng)典亞型成分可以共存于同一腫瘤內(nèi)。治療前后部分患者的分子亞型發(fā)生了轉(zhuǎn)換，這可能是由于基因組的不穩(wěn)定性造成的。

除了上述研究外，來自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的研究[31]和Puleo 等[32]也對(duì)胰腺癌的分子分型進(jìn)行了探討。以上各項(xiàng)研究使用的研究方法不同，關(guān)于胰腺癌的分型和命名也有不同。綜合來看，根據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征可以大致將胰腺癌分為兩型：經(jīng)典型和基底樣型。例如，經(jīng)典型可包括Collisson 等[28]研究中的經(jīng)典型、外分泌樣型，也包括Bailey 等[23]研究中的胰腺祖細(xì)胞型、內(nèi)外分泌異常分化型和免疫原性型；基底樣型可包括Collisson 等[28]研究中的類間質(zhì)型，以及Bailey 等[23]研究中鱗狀細(xì)胞型。兩種分型特征可共存于同一腫瘤中，而同一腫瘤也可在治療或發(fā)展過程中發(fā)生分型的轉(zhuǎn)換。相對(duì)于經(jīng)典型胰腺癌，基底樣型胰腺癌對(duì)化療的反應(yīng)不佳，預(yù)后也更差。另外，胰腺癌的間質(zhì)亞型是否獨(dú)立于腫瘤亞型而存在，兩者間是否存在交互關(guān)系，目前仍不得而知。

近年來，胰腺癌基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)展迅速，對(duì)胰腺癌分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)有希望會(huì)為胰腺癌患者帶來新的治療方法和管理策略。但是，從總體上看，胰腺癌分子分型的發(fā)展還處于較初級(jí)的階段，目前的胰腺癌分子分型對(duì)于患者預(yù)后的判斷是有幫助的，但是對(duì)于治療方案的選擇幫助較小，這可能還需要前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。另外，胰腺癌的分子分型不應(yīng)局限于基因組和轉(zhuǎn)錄組的分析，表觀遺傳學(xué)和蛋白組學(xué)的發(fā)展可能會(huì)為胰腺癌的分子分型和臨床轉(zhuǎn)化提供新的路徑。

3 胰腺癌個(gè)體化腫瘤模型

目前胰腺癌治療靶點(diǎn)少的困境一時(shí)難以解決，而轉(zhuǎn)錄組學(xué)分型尚未帶來治療上的進(jìn)步，所以用胰腺癌患者來源的腫瘤組織建立個(gè)體化的腫瘤模型，為患者篩選敏感的化療藥物或靶向藥物，成為了胰腺癌個(gè)體化治療的又一重要途徑。目前常用的個(gè)體化腫瘤模型主要包括人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）和類器官（organoid）。相對(duì)于傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞系，PDX 和類器官更好地保留了原始腫瘤的分子特征和生物學(xué)行為特征[33-36]，能滿足個(gè)體化藥物篩選的需求，已被越來越多的研究證實(shí)可以預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物治療的敏感性[37-42]。

3.1 人源腫瘤異種移植模型

PDX 模型是通過將手術(shù)或穿刺獲得的腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠的皮下或者原位器官而建立[34]。相對(duì)類器官等腫瘤細(xì)胞模型，PDX 除了保留了原始腫瘤的組織學(xué)特征和基因組特征外，同時(shí)也包含有來自患者的間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞[43]。所以PDX 被認(rèn)為是最具臨床治療反應(yīng)預(yù)測(cè)能力的腫瘤模型[44]。

Hidalgo等[42]的研究納入了包括胰腺癌在內(nèi)的14例進(jìn)展期腫瘤患者，利用手術(shù)獲得的腫瘤組織建立了PDX 模型，并在這14 個(gè)PDX 模型上測(cè)試了63 種化合物的抗腫瘤活性。11 例患者根據(jù)PDX 藥敏結(jié)果接受了17 種方案的治療，其中的15 種方案使患者獲得了較長(zhǎng)時(shí)間的部分緩解。此研究證實(shí)了PDX 模型能夠有效指導(dǎo)腫瘤患者臨床治療方案的選擇。目前一項(xiàng)用PDX 模型指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性胰腺癌精準(zhǔn)治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（ClinicalTrials.gov NCT02795650）。除此之外，多項(xiàng)研究也將PDX 用于新藥的開發(fā)以及聯(lián)合治療方案效果的評(píng)估[45-47]，這對(duì)于治療手段有限的胰腺癌來說意義重大。

但是PDX 模型也有一定的局限性。首先，PDX 建模所需的組織多來源于手術(shù)切除，而胰腺癌的手術(shù)切除率只有15%～20%[3]，這限制了PDX 模型在胰腺癌患者中的應(yīng)用范圍。其次，在多次傳代后PDX 腫瘤內(nèi)的間質(zhì)會(huì)逐漸被小鼠的間質(zhì)所取代[33]，這會(huì)影響靶向間質(zhì)成分（如血管生成和炎癥等）相關(guān)藥物的藥效評(píng)估。第三，PDX 需要用免疫缺陷小鼠進(jìn)行建模，這就造成難以評(píng)估免疫治療對(duì)于腫瘤的治療效果。最后，PDX 模型建模時(shí)間較長(zhǎng)。我中心對(duì)胰腺癌PDX 的研究結(jié)果表明，PDX 小鼠皮下成瘤中位時(shí)間為93.2 d[48]，目前還不能滿足指導(dǎo)胰腺癌術(shù)后輔助治療的時(shí)限要求；同樣對(duì)于中位生存期不足1年的晚期胰腺癌患者來說，PDX 的建模時(shí)間也顯得過于漫長(zhǎng)。所以目前來看，PDX 模型除了應(yīng)用于少部分胰腺癌患者的個(gè)體化治療外，更多的還是作為一種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀糜谘邪l(fā)新的藥物以及探索腫瘤的耐藥機(jī)制等。當(dāng)然，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)（人源化小鼠模型[49]、mini-PDX[50]等），上述問題可能會(huì)得到一定程度的解決。

3.2 類器官模型

類器官是成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞在體外三維培養(yǎng)而形成的具有特定空間結(jié)構(gòu)的細(xì)胞團(tuán)，它能夠模擬體內(nèi)組織的結(jié)構(gòu)和功能，并在體外進(jìn)行長(zhǎng)期傳代。對(duì)人體來源的腫瘤細(xì)胞在合適條件下進(jìn)行三維培養(yǎng)，就可以的得到個(gè)體化的腫瘤類器官模型。腫瘤類器官同樣也可以保留腫瘤的組織形態(tài)學(xué)、基因組及轉(zhuǎn)錄組等特征[41,51-52]。

相對(duì)于PDX，類器官的培養(yǎng)需要的細(xì)胞量較少，穿刺所獲得的細(xì)胞也能保證較高的培養(yǎng)成功率[37]；另外，類器官培養(yǎng)周期較短，文獻(xiàn)報(bào)道從手術(shù)到藥敏檢測(cè)所需的中位時(shí)間為48 d[37]，近期的一項(xiàng)研究報(bào)道的集成超疏水微孔陣列芯片技術(shù)更是可以將這個(gè)時(shí)間縮短至1 周[53]；更重要的是，體外培養(yǎng)的腫瘤類器官可以對(duì)藥物進(jìn)行高通量篩選，多個(gè)研究也證實(shí)了類器官可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的敏感性[37-41]。我中心對(duì)手術(shù)獲得的胰腺癌樣本進(jìn)行了類器官培養(yǎng)和化療藥物敏感性的檢測(cè)，前期研究結(jié)果顯示，胰腺癌類器官培養(yǎng)成功率為77.6%，結(jié)合藥物敏感性檢測(cè)結(jié)果和患者生存數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，在治療中使用了類器官檢測(cè)中敏感的化療藥的患者，其無進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于采用不敏感化療藥的患者（未達(dá)到vs.217 d，P=0.005）[54]。這說明患者來源的胰腺癌類器官可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者對(duì)藥物的敏感性，從而有希望指導(dǎo)胰腺癌患者的個(gè)體化用藥。

同樣，類器官作為一種腫瘤研究模型，也存在一些局限性。首先，類器官模型缺乏間質(zhì)成分和免疫成分[35]，限制了相關(guān)藥物的藥效評(píng)價(jià)。其次，類器官在多次傳代后會(huì)以一種優(yōu)勢(shì)突變的腫瘤細(xì)胞為主，喪失了腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，這可能會(huì)造成藥物敏感性檢測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況的不符。最后，類器官的培養(yǎng)以及藥物敏感性檢測(cè)的方法和流程尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同機(jī)構(gòu)檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)有差異，這也限制了其推廣和應(yīng)用。

雖然PDX 和類器官都具有一些局限性，但兩者作為最具臨床應(yīng)用前景的腫瘤模型，其價(jià)值已經(jīng)被多項(xiàng)研究所證實(shí)，隨著新技術(shù)的發(fā)展以及培養(yǎng)成本的下降，它們有望在胰腺癌的個(gè)體化治療中發(fā)揮更大的作用。

4 總結(jié)和展望

總體上看，胰腺癌的精準(zhǔn)治療還處于探索階段，基礎(chǔ)研究的進(jìn)步尚未有效轉(zhuǎn)化為臨床的獲益。筆者認(rèn)為胰腺癌的精準(zhǔn)治療還應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行發(fā)展和完善：首先，應(yīng)借鑒其他癌種精準(zhǔn)治療的成功經(jīng)驗(yàn)，從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀遺傳學(xué)等方面探索胰腺癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，為開發(fā)新的靶向藥物和利用已有的靶向藥物提供理論支持。其次是建立胰腺癌PDX 及類器官生物樣本庫，為胰腺癌患者提供個(gè)體化的用藥指導(dǎo)，同時(shí)利用生物樣本庫加速新藥的臨床前研究。第三是開展前瞻性的臨床研究，為精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施提供證據(jù)支持，促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。雖然目前胰腺癌的精準(zhǔn)治療仍然迷霧重重，但已經(jīng)有越來越多的研究證實(shí)了精準(zhǔn)治療模式在胰腺癌治療中的巨大潛力。隨著研究者對(duì)胰腺癌認(rèn)識(shí)上的深入，精準(zhǔn)治療模式一定能使更多胰腺癌患者獲益。