帕瑞昔布鈉在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中超前鎮(zhèn)痛的有效性及安全性的Meta分析

尹一峰，羅鳴，秦蜀，張孟瑜，賀凱，夏先明

（1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，四川瀘州646000）

腹腔鏡手術(shù)是近30年來發(fā)展迅速的實(shí)用外科技術(shù)，廣泛應(yīng)用于普通外科、泌尿外科、婦產(chǎn)科。與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)在減少出血、減少術(shù)后疼痛、縮短住院時(shí)間、加快康復(fù)、降低術(shù)后腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后粘連及盆腔粘連、減輕瘢痕形成、保護(hù)炎癥免疫反應(yīng)等方面優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)[1]。其中，腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）已成為單純性膽囊良性疾?。懩医Y(jié)石、膽囊息肉等）首選的手術(shù)治療措施。但是腹腔鏡手術(shù)后疼痛仍然困擾著我們。引起術(shù)后疼痛的基本病理生理機(jī)制是手術(shù)切口引起的組織損傷、神經(jīng)末梢的伸展和制造氣腹的CO2氣體對(duì)膈肌的刺激。這些因素會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)末梢和腹膜刺激，然后引起腹部或肩部疼痛[2]。在疼痛的研究中，手術(shù)創(chuàng)傷誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2（COX-2）的表達(dá)，導(dǎo)致前列腺素（PG）的釋放，從而敏化外周感覺感受器，產(chǎn)生局部痛覺過敏（外周敏化）。此外，組織損傷導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元中COX-2 的表達(dá)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，并引起繼發(fā)性痛覺過敏（中樞敏化）[3-5]。而中樞敏化過程還會(huì)增加周圍區(qū)域的組織損傷和術(shù)后感覺性疼痛[6]。

目前，臨床上多模式鎮(zhèn)痛已被廣泛使用，用于提高患者圍術(shù)期滿意度并加快康復(fù)，縮短住院時(shí)間。其中，超前鎮(zhèn)痛模式常被提及，但臨床上超前鎮(zhèn)痛的具體方式及使用藥物目前并未規(guī)范。超前鎮(zhèn)痛的概念是指在機(jī)體受到傷害性刺激前應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥，可阻止傷害性刺激傳入，抑制中樞敏化效應(yīng)，使術(shù)后疼痛減輕。即消除或減輕術(shù)后疼痛的最有效方法是防止傷害性刺激向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳入傷害性信息，這樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)就不會(huì)出現(xiàn)過度興奮性[7-8]。臨床上已經(jīng)使用了各種術(shù)前或超前鎮(zhèn)痛方案，如靜脈注射阿片類藥物或非甾體抗炎藥（NSAIDs）、局部麻醉滲透、神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯[9]。

帕瑞昔布鈉是一種選擇性COX-2 抑制劑的注射劑型，其是伐地昔布前體的一種氨基酸化合物，靜脈注射后在肝臟迅速代謝為伐地昔布，它能迅速有效地穿過血腦屏障，使其具有更好的外周和中樞的抗痛覺過敏作用[10-12]。盡管目前臨床上帕瑞昔布鈉用于鎮(zhèn)痛已常規(guī)化，但是沒有發(fā)表系統(tǒng)的綜述總結(jié)靜脈注射帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛緩解LC 后疼痛的安全性和有效性。因此，該研究旨在評(píng)估帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛在基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的LC 術(shù)后止痛的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

在PubMed、Cochrane library、Web of Science、Embase、Ovid、CENTRAL 以及CNKI、中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的檢索2020年9月以前比較腹腔鏡膽囊切除術(shù)是否超前使用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果的隨機(jī)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，并手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會(huì)議論文并追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：腹腔鏡；膽囊切除術(shù)；帕瑞昔布鈉；超前鎮(zhèn)痛；止痛；疼痛。英文檢索詞包括：Laparoscope； Cholecystectomy； Parecoxib Sodium；Preemptive Analgesia；Analgesia、Pain。

1.2 研究選擇

采用以下納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究選擇：(1)帕瑞昔布鈉在腹腔鏡下膽囊術(shù)中超前陣痛的鎮(zhèn)痛效果對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）；(2)每個(gè)研究中，所有的患者都在腹腔鏡下接受了同樣的手術(shù)過程；(3)靜脈注射（非腸道途徑） 帕瑞昔布鈉的時(shí)間均在手術(shù)或麻醉結(jié)束前，或行術(shù)前注射與術(shù)畢注射的對(duì)比研究；(4)數(shù)據(jù)足夠可以得到加權(quán)均數(shù)差值 （weighted mean difference，WMD），或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）；（5）如果研究是基于重疊的患者，則納入最新的或完整的研究，文獻(xiàn)檢索均無語(yǔ)種限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未明確對(duì)比超前鎮(zhèn)痛和其他鎮(zhèn)痛方式的鎮(zhèn)痛效果；(2)超前鎮(zhèn)痛組（術(shù)前靜脈應(yīng)用帕瑞昔布鈉）和空白組（未使用帕瑞昔布鈉）及術(shù)畢鎮(zhèn)痛組（手術(shù)結(jié)束時(shí)）采用不同的手術(shù)方式；(3)未報(bào)告或展示相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究；(4)未仔細(xì)描述麻醉方法及過程、未表述應(yīng)用的麻醉藥物不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)；（5）試驗(yàn)過程中同時(shí)聯(lián)合除帕瑞昔布鈉外其他陣痛藥物（試驗(yàn)結(jié)果觀測(cè)過程中追加其他止痛藥物被視作允許）。

1.3 數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)估及結(jié)果評(píng)估

為避免偏倚，3 位作者獨(dú)立提取該Meta 分析納入研究的數(shù)據(jù)并比較結(jié)果。如有分歧則通過討論或征求第4 位作者協(xié)助解決。采用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集方法，仔細(xì)提取數(shù)據(jù)。每項(xiàng)研究收集的數(shù)據(jù)包括：包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、不同參與者群體的人口學(xué)特征、干預(yù)和控制細(xì)節(jié)、搶救類型止痛藥、主要療效。結(jié)果評(píng)估所包括的分析指標(biāo)包括術(shù)后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評(píng)分，另外還包括需要額外止痛藥的患者數(shù)量，以及惡心和嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane 的工具，發(fā)表偏移和敏感性分析采用Stata 12 軟件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

為檢測(cè)不同研究設(shè)計(jì)結(jié)果的一致性與潛在的偏倚，根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型進(jìn)行總體分析。所有分析都使用Review Manager 5.3 軟件。設(shè)定P=0.05 為顯著性水平，分析過程中先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，再行Meta 分析合并統(tǒng)計(jì)量，異質(zhì)性大小采用I2評(píng)估，I2<25%表示無明顯異質(zhì)性，I2在25%～75%之間表示中度異質(zhì)性，I2>75%以上則表示明顯異質(zhì)性。用RR及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 表示計(jì)數(shù)資料，對(duì)度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用WMD， 單位不同者采用標(biāo)化均數(shù)差值（standardized mean difference，SMD）。采用固定效應(yīng)模型（fixed effect，F(xiàn)E）分析無異質(zhì)性存在的研究；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect，RE）分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的描述

文獻(xiàn)的檢索流程圖如圖1 所示，在檢索文獻(xiàn)的過程中，盡管檢索到4 個(gè)回顧性分析，但其用藥時(shí)間不滿足納入要求，故排除。最終僅13 個(gè)RCTs 符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最后共包括944 例患者納入分析。納入研究的主要特點(diǎn)如表1。所有研究基線交代清楚，具有可比性?；颊咝g(shù)后2 h VAS 評(píng)分可從10 個(gè)研究中獲??；患者術(shù)后4 h 患者VAS 評(píng)分可從8 個(gè)研究中獲??；患者術(shù)后6 h VAS 評(píng)分可從11 個(gè)研究中獲?。换颊咝g(shù)后8 h VAS 評(píng)分可從5 個(gè)研究中獲??；1 個(gè)研究除外，其余研究均可獲得患者術(shù)后12 h VAS 評(píng)分；1 個(gè)研究除外，其余所有研究均可獲得患者術(shù)后24 h VAS 評(píng)分；另外，可在4 個(gè)研究中獲取到超前鎮(zhèn)痛組和術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS 評(píng)分。術(shù)后需要額外鎮(zhèn)痛藥的病例數(shù)可在6 個(gè)研究中獲取。術(shù)后不良反應(yīng)（惡心、嘔吐）可在7 個(gè)研究中獲取。具體數(shù)據(jù)見表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Literature retrieval process

表1 納入文獻(xiàn)一般資料Table 1 General information of the included studies

表1 納入文獻(xiàn)一般資料（續(xù)）Table 1 General information of the included studies(continued)

表2 納入文獻(xiàn)中患者相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)資料Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies

表2 納入文獻(xiàn)中患者相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)資料（續(xù)）Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies(continued)

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

為了評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，使用了Cochrane 的工具。有5 個(gè)研究沒有提供隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法。在納入的所有研究中，僅一個(gè)研究提供了有關(guān)分配隱藏的細(xì)節(jié)。關(guān)于參與者及實(shí)施者盲法，3 個(gè)研究被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)檠芯拷鉀Q方案是由沒有參與患者治療的研究人員準(zhǔn)備的，同時(shí)患者不知道他們接受了什么治療，并報(bào)告了結(jié)果評(píng)估的盲目性。所有研究的數(shù)據(jù)均包含了各時(shí)間段VAS 評(píng)分或其他相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。所有研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析反應(yīng)了這些研究的偏倚（圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分結(jié)果分析(1)10 個(gè)研究[13-19,21,23,25]報(bào)道了患者術(shù)后2 h VAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評(píng)分明顯低于空白組（WMD=-1.51，95%CI=1.87～-1.15，P<0.001）；在亞組分析中可以看到，超前鎮(zhèn)痛組較術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS 評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.83，95%CI=-1.59～-0.07，P<0.05）（圖3A）。(2)8個(gè)研究[14-19,21,25]報(bào)道了患者術(shù)后4 hVAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評(píng)分明顯低于空白組（WMD=-1.54，95%CI=-1.90～-1.17，P<0.05）；在亞組分析顯示，超前鎮(zhèn)痛組較術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS評(píng)分同樣更低（WMD=-0.68，95%CI=-1.25～-0.11，P<0.05）（圖3B）。(3)11 個(gè)研究[13-15,18-25]報(bào)道了患者術(shù)后6 h VAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評(píng)分明顯低于，空白組（WMD=-1.31，95%CI=-1.58～-1.03，P<0.001）；同時(shí)，在亞組分析顯示，超前鎮(zhèn)痛組較術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS 評(píng)分同樣更低（WMD=-0.58， 95%CI=-0.72～-0.45，P<0.001）（圖3C）。(4)5 個(gè)研究[16-19,21]報(bào)道了患者術(shù)后8 h VAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組的VAS 評(píng)分明顯低于空白組（WMD=-1.45，95%CI=-2.02～-0.87，P<0.001）；在亞組分析中雖僅有1 個(gè)研究提及超前鎮(zhèn)痛組和術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的比較，但可以看出超前鎮(zhèn)痛的優(yōu)勢(shì)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）（圖3D）。（5）12 個(gè)研究[13-15,17-25]報(bào)道了患者術(shù)后12 h VAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評(píng)分明顯低于空白組（WMD=-1.05，95%CI=-1.27～-0.84，P<0.001）；在亞組分析中，超前鎮(zhèn)痛組與術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.34，95%CI=-0.72～-0.03，P=0.07）（圖3E）。（6）12 個(gè)研究[13-22,24-25]報(bào)道了患者術(shù)后24 h VAS 評(píng)分，分析結(jié)果顯示，超前鎮(zhèn)痛組VAS 評(píng)分明顯低于空白組（WMD=-0.50，95%CI=-0.83～-0.18，P<0.001）；亞組分析中，超前鎮(zhèn)痛組與術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.26，95%CI=-0.54～-0.01，P=0.06）（圖3F）。

2.3.2 其他結(jié)果分析6 個(gè)研究[13,15,22-25]提示與空白組比較，超前鎮(zhèn)痛組的術(shù)后額外需要鎮(zhèn)痛藥的比例明顯減少（RR=0.44，95%CI=0.34～0.57，P<0.05）；同時(shí)，在亞組分析中可以看到，超前鎮(zhèn)痛組較術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的術(shù)后需要額外止痛藥病例數(shù)也更低（RR=0.41，95%CI=0.20～0.85；P<0.05）（圖4）。7 個(gè)研究[13-16,21,23,25]對(duì)于術(shù)后不良事件（惡心、嘔吐） 發(fā)生率，超前鎮(zhèn)痛組低于空白組（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71；P<0.05），而超前鎮(zhèn)痛組與術(shù)畢鎮(zhèn)痛組的差異無計(jì)學(xué)意義（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71，P=0.23）（圖5）。

圖4 術(shù)后額外需要鎮(zhèn)痛藥的患者比例Figure 4 Proportions of patients requiring additional painkillers after operation

圖5 術(shù)后不良事件發(fā)生率Figure 5 Incidence rates of postoperative adverse events

2.4 發(fā)表偏移和敏感度分析

2.4.1 發(fā)表偏移對(duì)于超前鎮(zhèn)痛組和空白組，基于術(shù)后需要額外止痛藥病例數(shù)以及術(shù)后不良事件發(fā)生率，通過Begg 檢驗(yàn)和Egger 檢驗(yàn)分別評(píng)價(jià)兩者發(fā)表偏倚。分析結(jié)果提示術(shù)后需要額外止痛藥病例數(shù)均提示未存在發(fā)表偏移（Begg：z=1.88，Pr>|z|=0.060；Egger：P=0.07），且漏斗圖外觀對(duì)稱（圖6A）。同時(shí)術(shù)后不良事件發(fā)生率均未提示發(fā)表偏移（Begg：z=0.00，Pr>|z|=1.00；Egger：P=0.119），且漏斗圖外觀對(duì)稱（圖6B）。

圖6 發(fā)表偏移漏斗圖 A：術(shù)后需要額外止痛藥病例數(shù)；B：術(shù)后不良事件發(fā)生率Figure 6 Funnel plot of publication bias A: Number of patients requiring additional painkillers after operation; B: Incidence rates of postoperative adverse events

2.4.2 敏感度分析通過序列去除法進(jìn)行敏感度分析，來評(píng)價(jià)術(shù)后額外需要鎮(zhèn)痛藥病例數(shù)（圖7A）以及術(shù)后不良事件發(fā)生率（圖7B）結(jié)果的穩(wěn)定性。敏感度分析表明，該方法不會(huì)改變最初總體分析的結(jié)果。

圖7 敏感度分析 A：術(shù)后需要額外止痛藥病例數(shù)；B：術(shù)后不良事件發(fā)生率Figure 7 Sensitivity analysis A:Number of patients requiring additional painkillers after operation;B:Incidence rates of postop‐erative adverse events

3 討 論

LC 因切口小、患者術(shù)后恢復(fù)快，目前在基層醫(yī)院廣泛開展。但術(shù)后仍然存在切口疼痛、膈下腹部脹痛及肩部酸痛[26]，還可能出現(xiàn)術(shù)后兩側(cè)季肋部疼痛[27]。其術(shù)后疼痛主要因?yàn)槟懩抑車M織及腹膜剝離引起的內(nèi)臟痛、腹腔血或膽汁殘留引起的軀體疼痛、以及與套管針有關(guān)的創(chuàng)傷性損傷、制造氣腹環(huán)時(shí)使腹膜擴(kuò)張的CO2對(duì)膈肌和腹膜的刺激產(chǎn)生的疼痛。也可能由于膜腔的急性擴(kuò)張，可引起腹膜小血管撕裂，神經(jīng)牽拉傷，從而出現(xiàn)腹膜炎癥狀[2,28-31]。疼痛使患者感到不適，增加術(shù)后發(fā)病率，延長(zhǎng)住院時(shí)間。在許多醫(yī)院，這是一個(gè)至關(guān)重要的問題，特別是對(duì)接受門診或日間LC 手術(shù)的患者而言[32]。為了提高患者圍術(shù)期滿意程度并加快患者康復(fù)，減少術(shù)后疼痛發(fā)生，臨床上多模式鎮(zhèn)痛已被廣泛提及。同時(shí)，超前鎮(zhèn)痛的概念也基于減少傷害性刺激的傳入對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性輸入，有效降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮性，從而減輕術(shù)后疼痛這一假設(shè)而提出[33]。以往常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物雖然能有效地減輕術(shù)后疼痛，但其副作用也是顯而易見的，尤其是大劑量使用后的副作用，如惡心、嘔吐、便秘、暈厥、皮膚瘙癢、尿潴留，甚至呼吸抑制，使患者舒適度降低，延緩了患者的康復(fù)。因此而極大地限制了其在臨床治療術(shù)后疼痛的應(yīng)用[34-35]。而NSAIDs在減少阿片類藥物用量及其不良反應(yīng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著越來重要的作用[36-37]。帕瑞昔布鈉屬水溶性藥物，靜注后迅速水解為高選擇性COX-2 抑制劑伐地昔布，23～39 min 即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用并于2 h 內(nèi)達(dá)到最大效果,維持時(shí)間5～9 h，伐地昔布對(duì)COX-2的選擇性是對(duì)COX-1 的28 000 倍，以此減少了因抑制COX-1 而產(chǎn)生的胃腸道副作用，并通過抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前列腺素E2 活性與單核／巨噬細(xì)胞的活化，降低炎性因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、CPR 及血漿皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素水平，抑制免疫炎性反應(yīng)[38-39]。經(jīng)腸道途徑的選擇性COX-2 抑制劑（如塞來昔布）可有效緩解輕、中度疼痛并可能引起胃腸道不良反應(yīng)。因此，在術(shù)后惡心和嘔吐或術(shù)后口服給藥途徑無法到達(dá)的情況下，口服非甾體抗炎藥是不合適的。而目前，只有少數(shù)非腸道給藥途徑的非甾體抗炎藥可用[40]。帕瑞昔布鈉作為COX-2 抑制劑，是第一個(gè)可用于腸外途徑給藥的非甾體類抗炎藥物。當(dāng)患者在術(shù)后即刻出現(xiàn)惡心嘔吐或無法通過腸道途徑服藥時(shí)，靜脈注射帕瑞昔布鈉可能比口服藥物更有優(yōu)勢(shì)[41]。有研究[42]證明，COX-2 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)表達(dá)，且參與痛覺過敏的過程。所以選擇性COX-2 抑制劑，可以通過減少周圍的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)傷害性感受器，減弱中樞敏感化，在圍手術(shù)期的疼痛控制中發(fā)揮重要作用[43]。同時(shí)，有大量臨床試驗(yàn)也表明，帕瑞昔布鈉能有效緩解口腔手術(shù)[44]、骨科手術(shù)[45-47]和腹部手術(shù)后疼痛[48]。也正因?yàn)榕寥鹞舨尖c的在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時(shí)的獨(dú)特性，其在臨床上被用做執(zhí)行靜脈途徑的超前鎮(zhèn)痛藥物的不二之選。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，綜合各中心臨床研究，想要探討靜脈使用帕瑞昔布鈉超期鎮(zhèn)痛用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，生成了迄今為止最全面的證據(jù)。根據(jù)本研究結(jié)果，術(shù)前（或機(jī)體受到手術(shù)傷害之前）靜脈使用帕瑞昔布鈉的患者相較于術(shù)前未注射帕瑞昔布鈉的患者，其鎮(zhèn)痛效果和安全性均有更好的表現(xiàn)。主要體現(xiàn)于：(1)進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛的患者術(shù)后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評(píng)分均更低，鎮(zhèn)痛效果明顯。這是由于帕瑞昔布鈉有效抑制中樞接受因手術(shù)產(chǎn)生傷害性刺激后的中樞敏化過程以及局部CO2引起的炎性反應(yīng)刺激，降低中樞敏化作用，而起到鎮(zhèn)痛作用。(2)為了更好的證明超前鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，本研究也將行超前鎮(zhèn)痛的病例與手術(shù)結(jié)束時(shí)使用帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛的病例進(jìn)行了單獨(dú)亞組分析。根據(jù)結(jié)果可以看出，對(duì)于術(shù)后記錄VAS 評(píng)分的各時(shí)間點(diǎn)，超前鎮(zhèn)痛的效果明顯好于手術(shù)結(jié)束時(shí)使用帕瑞昔布鈉或空白組。(3)對(duì)于術(shù)后需要額外使用鎮(zhèn)痛藥患者數(shù)量以及術(shù)后不良事件發(fā)生率而言，在本分析也能看出超前鎮(zhèn)痛組依然比另外兩組更優(yōu)。瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛有效的結(jié)果，不僅僅只在LC 中體現(xiàn)，在其他手術(shù)中[49-53]也得到了相似結(jié)果。綜上所述，不難看出，靜脈使用帕瑞昔布鈉行超前鎮(zhèn)痛的有效性及安全性都是可靠的。當(dāng)然，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛的適應(yīng)證需嚴(yán)格掌握：(1)盡管已有較多的文獻(xiàn)[54-55]對(duì)比提出特異性COX-2 抑制劑（帕瑞昔布鈉）相對(duì)于常規(guī)的非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用已明顯降低，但是對(duì)于存在消化道疾病如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃腸道穿孔、消化道出血等的患者，對(duì)帕瑞昔布鈉的使用依然是禁忌證。(2)特異度COX-2 抑制劑在懷疑患有血栓的高危患者中應(yīng)該避免使用，但對(duì)于沒有預(yù)先存在血栓的危險(xiǎn)因素的患者來說，特異性COX-2 抑制劑造成血栓的風(fēng)險(xiǎn)很小[56-58]。(3)對(duì)于非甾體類抗炎藥或者其主要成分過敏的患者，絕對(duì)禁忌使用。(4)而對(duì)于用藥后出現(xiàn)消化道癥狀的患者，如最常見的出現(xiàn)惡心、嘔吐等，應(yīng)停止用藥并密切觀察。

當(dāng)然，本研究同樣具有一定的局限性。綜合分析，考慮主要出現(xiàn)在以下方面。(1)本研究納入的RCT 雖然由3 名同事一同進(jìn)行，但是部分文獻(xiàn)在盲法的選擇和應(yīng)用上未做具體描述，同時(shí)對(duì)于分配隱藏的解釋也不夠透徹。這可能導(dǎo)致RCT 的在盲法的研究質(zhì)量上打了折扣。(2)在患者術(shù)后的2、4、6、8、12、24 h 的VAS 評(píng)分均檢測(cè)出異質(zhì)性，所以只能用隨機(jī)效應(yīng)模型，這可能削弱結(jié)果的證據(jù)。分析其異質(zhì)性來源，考慮可能是本研究中患者的基礎(chǔ)疾病及對(duì)痛覺敏感度不同所造成，比如，一項(xiàng)研究[59]中提到，使用LC 圍術(shù)期使用常規(guī)劑量的40 mg 帕瑞昔布鈉并未具備鎮(zhèn)痛效果，而80 mg才具備鎮(zhèn)痛效應(yīng)。(3)盡管納入的所有研究中，均仔細(xì)描述了麻醉用藥、麻醉過程及干預(yù)控制過程，同時(shí)，通過描述或數(shù)據(jù)表直接展示出參與研究的患者一般資料之間沒有明顯的差異，如年齡、性別、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間及手術(shù)時(shí)間。但仍然無法徹底排除納入患者及研究的偏移，同時(shí)也無法保證不同研究中心參與研究人員的手術(shù)水平及麻醉管理水平在同一層面，這些都可能會(huì)影響患者術(shù)后疼痛的管理。這或許也是系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究時(shí)難以徹底忽略的影響因素。(4)本研究雖然僅分析了帕瑞昔布鈉用LC 超前鎮(zhèn)痛，但是對(duì)于其他腹腔鏡手術(shù)，如腹腔鏡膽道手術(shù)、腹腔鏡婦科手術(shù)、腹腔鏡胃腸道手術(shù)等超前鎮(zhèn)痛是否安全有效則未進(jìn)行分析。在已有的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[60]中，其描述了帕瑞昔布鈉用于LC 以及腹腔鏡婦科手術(shù)的圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛效果和安全性，但并非超前鎮(zhèn)痛。（5）本研究中所納入的文獻(xiàn)中，僅4 篇文獻(xiàn)提及超前鎮(zhèn)痛和術(shù)畢鎮(zhèn)痛的對(duì)比，盡管按照本研究的結(jié)果來看，超前鎮(zhèn)痛是優(yōu)于術(shù)畢鎮(zhèn)痛的，但是樣本量依舊較小。所以，未來需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證并更新本研究的結(jié)果，同時(shí)分析帕瑞昔布鈉用于不同種類的腹腔鏡手術(shù)超前鎮(zhèn)痛的有效性及安全性。

綜合所有分析結(jié)果來看，帕瑞昔布鈉用于LC的超前鎮(zhèn)痛是安全有效的，可以為L(zhǎng)C 圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛提供更多模式，有助于門診手術(shù)或者日間手術(shù)的患者降低因疼痛或術(shù)后不良反應(yīng)。