漆雨晨，李建文，劉蘇來，宋穎輝

（1.湖南師范大學(xué)附屬湘東醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南醴陵412200；2.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院肝膽外科/湖南省膽道疾病研究中心，湖南長沙410005）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的發(fā)生有多種病因，如膽道疾病、酒精、手術(shù)創(chuàng)傷、藥物等，其中膽石癥和膽道感染是我國AP 的主要病因[1]。AP 是各種致病因素導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力升高，腺泡細胞內(nèi)Ca2+水平顯著升高[2]，在腺泡細胞的溶酶體中提前激活酶原，大量活化的胰酶消化胰腺自身，損傷腺泡細胞，激活炎癥反應(yīng)的樞紐分子核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）[3]，使得下游的炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素1（interleukin，IL-1）、花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素、血小板活化因子）、活性氧（reactive oxygen species，ROS） 等共同發(fā)揮作用，增加血管通透性并導(dǎo)致大量炎癥因子滲出。大量的炎性滲出也會通過炎癥因子的放大效應(yīng)，使得炎癥加劇，當(dāng)炎癥超過機體抗炎能力時，就容易出現(xiàn)多器官的炎癥反應(yīng)，引起多器官的功能異常。因此，AP 病情嚴重時，可以發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征同時伴有其他系統(tǒng)功能改變，其中心血管、呼吸、泌尿是最常見的受累3 個系統(tǒng)[4]。重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是AP 的一種重度分型，指發(fā)生持續(xù)器官衰竭，即器官衰竭持續(xù)時間大于48 h[4]，病死率高達40%～50%，出現(xiàn)嚴重心血管系統(tǒng)損傷時，病死率更高[5]。AP 引起的心血管系統(tǒng)功能異常通常表現(xiàn)為心律失常、心源性休克、心肌炎、心力衰竭等，其中心力衰竭是SAP 中病死率最高的并發(fā)癥[5]。目前研究認為心血管系統(tǒng)功能異常是由電解質(zhì)紊亂（例如高鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥以及低鈣血癥等）、神經(jīng)反射、全身炎癥反應(yīng)、冠狀動脈痙攣和（或）胰腺蛋白水解酶釋放導(dǎo)致的細胞壞死等引起[6]。AP 對心血管影響的病理生理雖然不是完全明確，但也已經(jīng)提出了幾種機制，例如胰蛋白水解酶的釋放、血容量不足、炎癥細胞因子介導(dǎo)心肌細胞損傷、電解質(zhì)紊亂以及血液動力學(xué)改變等。AP 時胰腺細胞釋放大量炎癥相關(guān)因子，這些因子除了通過NADPH 氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）等損傷心肌細胞以外，也能進一步激活凝血系統(tǒng)，從而讓凝血及纖溶系統(tǒng)亢進，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，容易并發(fā)心肌梗死。心肌細胞損傷、細胞因子及電解質(zhì)紊亂等因素導(dǎo)致心肌收縮力降低，進一步影響心臟功能。AP 對心血管系統(tǒng)的影響，都可以通過心電圖、超聲心動圖等得到客觀的臨床數(shù)據(jù)。AP 并發(fā)心血管損傷的各種表現(xiàn)都有相關(guān)性，例如細胞因子可以直接影響心肌細胞，也可以通過影響心肌收縮力、凝血功能等方式起作用。

1 AP對心肌細胞的影響

已有研究[7]表明，AP 均伴有不同程度的心臟損傷。通過大鼠的AP 模型觀察到心臟有明顯的病理損傷，如心肌細胞的缺氧、水腫、肥大、間質(zhì)膠原纖維沉積等[8-10]。在生理情況下，心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中ROS 的主要來源是NOX，ROS 的氧化應(yīng)激在心室重塑、心力衰竭等各種心血管系統(tǒng)損傷的病理生理中發(fā)揮著重要的作用，Wen 等[11]通過大鼠SAP 模型發(fā)現(xiàn)NOX 在大鼠SAP 模型的心臟中會被過度激活，首次明確了NOX 介導(dǎo)的ROS對大鼠SAP 相關(guān)性心肌損傷的作用途徑。他們明確了Nox 的過度激活與氧化應(yīng)激、心肌細胞凋亡有著密切的關(guān)聯(lián)。各類AP 相關(guān)的炎癥因子（如TNF-α、內(nèi)皮素和內(nèi)毒素等）激活Nox 表達，從而介導(dǎo)細胞產(chǎn)生ROS，ROS 再通過MAPK 途徑增加氧化應(yīng)激和心肌細胞凋亡，最終導(dǎo)致心功能障礙，此外ROS還能通過調(diào)節(jié)NF-κB 信號通路多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，從而引起心肌的局部炎癥反應(yīng)。TNF-α、內(nèi)皮素、內(nèi)毒素等除了通過產(chǎn)生大量細胞毒性ROS 誘導(dǎo)心肌細胞凋亡外，也可以通過其他方式來作用于心肌細胞。TNF-α 可通過改變細胞內(nèi)Ca2+的濃度，抑制心臟收縮功能[12]并誘導(dǎo)NO 損害心肌細胞[13]，從而降低心功能。內(nèi)皮素可通過收縮血管及直接損傷心臟結(jié)構(gòu)和功能[14-15]導(dǎo)致心肌缺血壞死[16]，甚至血栓形成[17]。內(nèi)毒素可以破壞心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞分泌大量細胞因子，導(dǎo)致心肌細胞代謝紊亂[18]。高遷移率基團box-1（high mobility group box-1，HMGB1）是一種核蛋白，來源于活化的巨噬細胞和壞死凋亡的細胞，可以觸發(fā)炎癥反應(yīng)并參與SAP 的多器官損傷[19-20]。HMGB1 可誘導(dǎo)樹突狀細胞活化和成熟，調(diào)節(jié)樹突狀細胞向心肌的遷移、黏附和聚集，從而參與心肌缺血的作用[21]，此外，也有研究[22]表明HMGB1可抑制I 型鈣離子通道，從而產(chǎn)生負性肌力作用。胰酶是AP 誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，而胰酶可沿著組織移動，有研究[23]表明胰酶也可引起心肌細胞的損傷，使心肌細胞的通透性增加，繼而發(fā)展成心肌細胞的凋亡壞死，破壞正常的心肌結(jié)構(gòu)和功能。胰腺炎相關(guān)蛋白（PAP）是一種新型的抗炎因子，與AP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[24]，在心力衰竭、心肌損傷時PAP 也會明顯升高，目前針對PAP 的研究都是正面的，PAP 參與細胞免疫、細胞增殖分化、抗細胞凋亡、炎癥、組織修復(fù)等多種心血管疾病的生理或病理生理過程，可以作為評估心力衰竭、心肌受損、早期心臟毒性反應(yīng)的指標，但目前PAP 的作用機制還不明確。綜上，各種炎癥因子通過復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)損傷心肌，導(dǎo)致心肌細胞代謝紊亂、通透性增加、缺血壞死、凋亡、肥厚等。AP 對心肌細胞產(chǎn)生影響必然會導(dǎo)致心肌收縮力發(fā)生改變。

2 AP誘發(fā)心肌收縮力改變

AP 患者的胰腺會產(chǎn)生大量蛋白水解酶，從而產(chǎn)生大量的心肌抑制因子（myocardial inhibitory factor，MDF）。MDF 常見于敗血癥、出血、急性休克、重度燒傷及AP 患者的血清中，其主要作用是降低心肌收縮力，此外也可以收縮內(nèi)臟血管并損害網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞。目前MDF 的作用機制還是不很明確，Lefer 等[25]認為，MDF 主要來源于缺血的胰腺細胞，上述疾病可以導(dǎo)致胰腺缺血，從而間接產(chǎn)生大量MDF，降低心肌收縮力。AP 患者通常會伴隨著內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)的紊亂，包括高鉀血癥、低鎂血癥、低磷血癥以及低鈣血癥，其中鈣離子濃度降低可直接導(dǎo)致心肌收縮力減弱[26]，低磷血癥會引起橫紋肌溶解和高鉀血癥[27]，同時使血清三磷酸腺苷減少，氧解離曲線左移[28]，導(dǎo)致心肌功能障礙，心肌收縮力降低、收縮期峰值血流速度降低。AP 時，腺泡細胞受到損傷后會向細胞間質(zhì)釋放脂肪酶[29]，并刺激巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 等。IL-1β 在AP 中隨著病情的加重顯著升高[30]，IL-1β 可以通過上調(diào)IL-18 的水平間接影響心肌收縮力[31]，也可以通過調(diào)節(jié)心肌細胞膜上的L 型鈣通道來直接影響心肌收縮力[32]。Jambrik 等[33]建立兔子AP 模型，探討血漿中細胞因子水平與心臟功能之間的關(guān)系。他們使用超聲心動圖測量心臟收縮功能（左心室尺寸，心率和心輸出量）和舒張功能（早期和晚期傳輸峰值流速：E 和A 及其比值），結(jié)合左心室的細胞因子水平分析，最后得出結(jié)論：血漿IL-6 的水平與患有AP 時的心輸出量、左心室充盈度息息相關(guān)。TNF-α 在分別在輕癥AP 的第1 天和SAP 的第4天達到峰值[34]，TNF-α 可通過抑制心肌細胞線粒體內(nèi)膜中的復(fù)合物活性導(dǎo)致線粒體功能障礙影響心肌能量代謝[35]，也可抑制心肌細胞化學(xué)能與機械能之間的轉(zhuǎn)換[36-37]，直接抑制心肌收縮力。更有研究指出，TNF-α 可誘導(dǎo)蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）活化導(dǎo)致心肌收縮力降低、通過NO 依賴性途徑導(dǎo)致心肌細胞凋亡[34]通過抑制心臟收縮和舒張來降低心肌的射血功能[12]。

3 AP誘發(fā)心肌梗死

炎癥因子可以激活凝血系統(tǒng)，因此AP 患者凝血功能通常會發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致內(nèi)臟血栓形成，合并心肌梗死、肺栓塞等[38]。胰蛋白水解酶可以直接破壞肌細胞的細胞膜，導(dǎo)致細胞膜通透性改變甚至細胞壞死，也可以改變血小板的黏附性來導(dǎo)致凝血功能亢進，從而導(dǎo)致冠脈血栓形成[23]。Okamura 等[39]通過誘導(dǎo)小鼠AP 模型后，檢測小鼠體內(nèi)纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）的血漿濃度，PAI-1 是主要的促凝血因子，可抑制纖維蛋白溶解。發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的PAI-1 濃度均顯著增加，這表明AP 小鼠凝血功能亢進，纖溶系統(tǒng)激活。AP 容易并發(fā)血栓形成，有以下幾個原因[40]：(1)胰腺細胞水腫、炎癥細胞浸潤等直接導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷；(2)假性囊腫或胰腺實質(zhì)腫大可能壓迫靜脈，導(dǎo)致血流減慢；(3)炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β 和IL-6 可能引起凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致血小板和富含纖維蛋白的凝血酶沉積；(4)破壞的胰腺組織因子直接暴露于血液中引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)；（5）由于各種原因引起的AP 病程中凝血功能亢進或血栓形成狀態(tài)。D-二聚體是一種可溶的纖維蛋白降解產(chǎn)物，它是由纖維蛋白溶解系統(tǒng)對血栓的有序分解而產(chǎn)生的。D-二聚體水平升高是凝血功能亢進和纖維蛋白溶解激活的標志，可快速評估血栓形成的風(fēng)險[41]。在多種情況下，如房顫，冠狀動脈疾病，急性主動脈夾層等，D-二聚體水平均會升高。Salomone等[42]通過分析30 例不同程度AP 患者的D-二聚體水平、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間以及C 反應(yīng)蛋白等指標之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)沒有并發(fā)癥的AP 患者中，D-二聚體水平比正常水平高出1.5 倍，有并發(fā)癥的AP 患者或SAP 患者中，D-二聚體水平比正常水平高出7 倍。并且，D-二聚體的水平與凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、C 反應(yīng)蛋白的水平都相關(guān)。最后他們得出結(jié)論，D-二聚體是AP 病情發(fā)展和累及其他系統(tǒng)的關(guān)鍵因子，是導(dǎo)致AP 病情嚴重的重要因素。由此可以得出D-二聚體可以作為評估AP 并發(fā)凝血功能異常及心肌梗死風(fēng)險的有效指標[43]。

4 AP誘發(fā)心血管系統(tǒng)損傷的心電圖改變

心電圖的波形是分析心臟電生理活動最常用的依據(jù)。對于胸痛患者，心電圖的波形是排除急性冠脈綜合征尤其是心肌梗死最重要的依據(jù)之一。目前針對AP 導(dǎo)致的心血管損傷，通常都是結(jié)合心電圖和超聲心動圖的改變來評估。據(jù)統(tǒng)計，有55%的AP 確診患者合并有心電圖的改變[40]。AP 引起的心電圖改變多種多樣，最常見的是T 波低平或ST 段壓低的心肌缺血甚至心肌梗死改變[44]，心肌缺血的改變又以下壁導(dǎo)聯(lián)（II、III、aVF）較為常見，除此以外也會有心律失常，表現(xiàn)為房撲、房顫、室上性期前收縮、短PR 間隔、QRS 延長以及各種束支傳導(dǎo)阻滯等。通常AP 患者的心電圖心肌梗死改變時心肌酶譜并沒發(fā)生特異性的升高，且在AP 得以控制后，心電圖可恢復(fù)正常[45]，這表明心電圖的變化并不一定是因為心肌梗死引起的[46]。目前對于AP 患者伴心電圖改變的原因有以下幾種可能的解釋。AP 可導(dǎo)致組織器官血液灌注不足。R?m? 等[47]通過誘導(dǎo)狗AP 模型，監(jiān)測其動物模型的血流動力學(xué)指標，包括心率、血壓、心輸出量及全身血管阻力等，發(fā)現(xiàn)AP 初期（1 h 內(nèi)）循環(huán)系統(tǒng)障礙主要是由血液灌注不足引起。血液灌注不足一方面使心臟活動直接受到抑制，另一方面刺激交感神經(jīng)引起兒茶酚胺的釋放，誘發(fā)Takotsubo 應(yīng)激性心肌病[48]。此外由于AP 釋放大量蛋白水解酶，蛋白水解酶可以引起心肌細胞局灶性壞死，進而導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變并通過心電圖表現(xiàn)出來。據(jù)Pezzilli 等[44]研究統(tǒng)計，AP 出現(xiàn)心電圖改變的一半患者都合并電解質(zhì)紊亂。電解質(zhì)紊亂也可以導(dǎo)致心電圖發(fā)生改變，如低磷血癥表現(xiàn)為竇性心動過速、低鈣血癥表現(xiàn)為QT 延長、低鉀血癥表現(xiàn)為T 波變平以及室性心動過速、高鉀血癥表現(xiàn)為高尖T 波和QRS 延長、低鎂血癥表現(xiàn)為ST 段改變及T 波異常[49]。研究發(fā)現(xiàn)，AP 患者的心電圖正常與否與患者的淀粉酶、脂肪酶水平無明顯相關(guān)性[49]，這一發(fā)現(xiàn)在一定程度上肯定了電解質(zhì)異常可能是導(dǎo)致心電圖改變的主要因素之一。

5 總 結(jié)

AP 常并發(fā)多系統(tǒng)多器官的損傷，心血管損傷是AP 最危險的并發(fā)癥之一，目前AP 導(dǎo)致的心血管損傷機制并不完全明確，現(xiàn)階段的研究多局限于臨床研究及動物研究，其中的病理生理以及機制都有待進一步的探討。AP 并發(fā)心血管損傷是研究熱點之一，研究成果有助于幫助及時診斷和處理AP 并發(fā)心臟損傷，降低AP 并發(fā)心血管損傷的病死率。