馬驥，李建春

（1.麗水市中心醫(yī)院 胃腸外科，浙江 麗水 323000；2.浙江省人民醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310014）

結(jié)直腸癌患病率在世界范圍內(nèi)有逐年升高的趨勢(shì)，給患者健康造成嚴(yán)重影響，也給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。結(jié)直腸癌起病隱匿，確診時(shí)多為中晚期，常常錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后較差。探討結(jié)直腸癌疾病進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的預(yù)測(cè)標(biāo)志物具有重要意義。炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤關(guān)系密切，在惡性腫瘤增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移及血管形成等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，已發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-6 等炎癥細(xì)胞因子參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。白細(xì)胞介素-37（Interleukin-37,IL-37）為新發(fā)現(xiàn)的IL-1 家族成員，具有抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的作用，在炎癥和自身免疫性疾病中具有重要作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要作用[3-4]。本文對(duì)結(jié)直腸癌患者血清IL-37 水平及與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，探討其在結(jié)直腸癌診療中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2019年1月在麗水市中心醫(yī)院胃腸外科就診的結(jié)直腸癌患者200例作為結(jié)直腸癌組，另取本院同期健康體檢者200例作為對(duì)照組。結(jié)直腸癌組腫瘤位置：左半結(jié)腸143例，右半結(jié)腸57例；腫瘤類型：結(jié)腸癌81例，直腸癌119例；臨床分期：Ⅰ期22例，Ⅱ期84例，Ⅲ期77例，Ⅳ期17例；浸潤(rùn)深度：T17例，T211例，T3120例，T462例（因T1期、T2期患者例數(shù)太少，故兩者合為一組分析）；分化程度：低分化111例，中分化63例，高分化26例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移87例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移113例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13例，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移187例；生存時(shí)間：＜5年82例，≥5年118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診患者；②首次手術(shù)治療；③術(shù)前未進(jìn)行放化療、靶向治療及生物治療等其他治療；③病理證實(shí)為結(jié)直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病、高血壓等慢性疾病史；②嚴(yán)重心、肝、腎疾??；③傳染病、急慢性感染性疾病；④免疫系統(tǒng)疾??；⑤近期有抗菌藥物或免疫制劑應(yīng)用史。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

血清IL-37 水平測(cè)定：結(jié)直腸癌組患者入院第2 天采集清晨靜脈血，對(duì)照組采集體檢當(dāng)天靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，留存血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IL-37 水平（IL-37 試劑盒購(gòu)自瑞士Adipogen 公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以比例表示，用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用單因素和多因素Cox 回歸模型，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清IL-37 水平比較

結(jié)直腸癌組與對(duì)照組血清IL-37 水平分別為（27.58±6.24）pg/ml 和（85.42±6.45）pg/ml，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=81.564，P=0.000），結(jié)直腸癌組低于對(duì)照組。

2.3 血清IL-37 水平與臨床病理特征的關(guān)系

不同結(jié)直腸癌臨床分期患者血清IL-37 水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨著臨床分期升高，血清IL-37 水平降低。不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存時(shí)間患者血清IL-37 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床分期高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存時(shí)間短的患者血清IL-37 水平低于臨床分期低、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存時(shí)間長(zhǎng)的患者。不同年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤類型、浸潤(rùn)深度及分化程度患者血清IL-37 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同因素間血清IL-37 水平的比較 （pg/ml，±s）

表2 不同因素間血清IL-37 水平的比較 （pg/ml，±s）

臨床病理特征 n IL-37 t/F 值 P 值年齡＞60 歲 65 26.59±4.42 1.776 0.077≤60 歲 135 27.83±4.72性別男128 27.13±5.62 1.595 0.112女72 28.42±5.25腫瘤位置左半結(jié)腸 143 26.84±6.12 1.353 0.178右半結(jié)腸 57 28.15±6.33腫瘤類型結(jié)腸癌 81 28.37±6.42 1.581 0.115直腸癌 119 26.94±6.18臨床分期Ⅰ期 22 37.95±4.97臨床病理特征 n IL-37 t/F 值 P 值浸潤(rùn)深度T1、T2 18 27.41±5.07 1.247 0.290 T3 120 28.35±5.63 T4 62 26.97±6.04分化程度低分化 111 26.52±6.74 1.270 0.283中分化 63 27.15±6.07高分化 26 28.79±7.13淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有87 23.14±5.38 12.644 0.000無(wú)113 32.55±5.09遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有13 23.61±5.38 3.514 0.000無(wú)187 29.46±5.83Ⅱ期 84 31.81±5.26Ⅲ期 77 26.74±5.69生存時(shí)間46.046 0.000＜5年 82 24.35±5.73Ⅳ期 17 20.37±5.19 8.325 0.000≥5年 118 30.68±4.96

表3 影響結(jié)直腸癌生存期的單因素分析

2.4 影響結(jié)直腸癌預(yù)后的單因素分析

以血清IL-37 均數(shù)為界分為＜27.58 pg/ml 和≥27.58 pg/ml。對(duì)200例結(jié)直腸癌患者生存期進(jìn)行單因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)不同臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及IL-37 水平結(jié)直腸癌患者的生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 影響結(jié)直腸癌預(yù)后的多因素分析

取單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及IL-37 水平進(jìn)行逐步多因素Cox 回歸分析，引入水準(zhǔn)0.05，剔除水準(zhǔn)0.10。結(jié)果顯示臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和IL-37 水平是結(jié)直腸癌患者生存的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 影響結(jié)直腸癌患者生存期的多因素分析參數(shù)

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)病比較復(fù)雜，實(shí)體惡性腫瘤常常顯示炎癥跡象，且有T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。在惡性腫瘤發(fā)展期間，惡性腫瘤微環(huán)境變化，誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞向促免疫耐受、促腫瘤、防治腫瘤免疫排斥方向轉(zhuǎn)變；惡性腫瘤微環(huán)境包括免疫細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等[6]。炎癥細(xì)胞可通過(guò)誘導(dǎo)基因不穩(wěn)定性變化，引起不適當(dāng)?shù)幕虮磉_(dá)；免疫炎癥細(xì)胞還可產(chǎn)生生物活性分子分泌到惡性腫瘤微環(huán)境中，生物活性分子包括細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶、促血管生成因子、限制細(xì)胞死亡因子、維持增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子及誘導(dǎo)其他促腫瘤信號(hào)活化因子等[7]。因?yàn)檠装Y與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，免疫細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，故炎癥細(xì)胞因子在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用受到大家廣泛關(guān)注[8]。炎癥細(xì)胞因子與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系也受到大家關(guān)注[9]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在結(jié)直腸癌生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用[10]。

IL-37 是IL-1 家族新成員，在人體多個(gè)組織和器官中廣泛存在。IL-37 具有抑制機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用，在多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要作用[11]。WU 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 可抑制膽囊癌細(xì)胞的遷移和侵襲。JIANG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 可抑制非小細(xì)胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。劉良忠等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 可影響食管癌細(xì)胞的增殖、遷移和炎癥反應(yīng)。LI 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)IL-37 可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。IL-37 在結(jié)直腸癌中的作用也引起大家的關(guān)注。YAN 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37 在結(jié)直腸癌組織中幾乎不表達(dá)，在鄰近正常組織中高表達(dá)。結(jié)直腸癌組織中IL-37 表達(dá)降低與淋巴結(jié)受累、浸潤(rùn)深度、分化程度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，也是結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立影響指標(biāo)。但YAN 等[16]的實(shí)驗(yàn)為組織水平的研究，考慮血清IL-37 檢測(cè)較組織中IL-37檢測(cè)簡(jiǎn)單、方便，且血清IL-37 水平與結(jié)直腸癌臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系尚不太清楚。故本文對(duì)其進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清IL-37 水平升高，血清IL-37 水平與結(jié)直腸癌患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存時(shí)間關(guān)系密切，為結(jié)直腸癌患者生存期的獨(dú)立影響因素。YAN 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中IL-37 水平與結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)深度和分化程度有關(guān)；而本研究發(fā)現(xiàn)血清IL-37 水平與結(jié)直腸癌的浸潤(rùn)深度和分化程度無(wú)關(guān)，分析可能與組織中IL-37及血清中IL-37 水平在結(jié)直腸癌中的臨床意義有差別，也可能與不同研究的病例來(lái)源、樣本量不夠大等因素有關(guān)。但YAN 等[16]的研究和本研究發(fā)現(xiàn)，組織中IL-37 和血清IL-37 均與結(jié)直腸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系密切，表明檢測(cè)血清IL-37 水平對(duì)評(píng)估結(jié)直腸癌患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要價(jià)值。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者血清IL-37 水平降低，檢測(cè)血清IL-37 水平對(duì)結(jié)直腸癌患者的病情和預(yù)后評(píng)估具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。