河北中醫(yī)學(xué)院 河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

馬秀娟 高維娟(石家莊 050091)

提要 缺血性腦卒中(IS)嚴(yán)重威脅人類的健康，致死、致殘率高，加強(qiáng)對(duì)IS的一級(jí)預(yù)防，降低發(fā)病率是減輕疾病危害的重要手段。根據(jù)腦卒中防治指南的規(guī)定，強(qiáng)化對(duì)高血壓、糖尿病、血脂異常等可控因素的管理可降低高危人群發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，補(bǔ)陽還五湯多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)對(duì)三者進(jìn)行調(diào)節(jié)和治療，可防治腦卒中。

缺血性腦卒中(IS)的一級(jí)預(yù)防是指通過對(duì)危險(xiǎn)因素尤其是可干預(yù)性因素的控制，達(dá)到降低發(fā)病率的目的?？筛深A(yù)性危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等疾病相關(guān)性因素，以及吸煙、酗酒等與生活方式有關(guān)的因素。調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1]，在我國(guó)高血壓、糖尿病以及血脂異常的患病率分別為23.2%、10.9%和40.4%，三因素使血管壁完整性受損，致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血流動(dòng)力學(xué)的改變，可產(chǎn)生和加強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)作用，最終導(dǎo)致腦卒中，因此筆者對(duì)補(bǔ)陽還五湯的降血壓、血糖、調(diào)節(jié)血脂和抗AS等作用加以闡述，明確其防治腦卒中機(jī)制，為其在IS一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用提供依據(jù)。

臨床上針對(duì)三者的干預(yù)措施主要包括改變生活方式和應(yīng)用藥物治療，但患者一般身兼多種基礎(chǔ)疾病，用藥方案復(fù)雜，服用的藥物種類繁多，容易發(fā)生不良反應(yīng)，患者依從性降低，增加腦卒中發(fā)病機(jī)率。補(bǔ)陽還五湯是中醫(yī)治療中風(fēng)后遺癥的經(jīng)典名方，現(xiàn)代研究證實(shí)本方對(duì)糖尿病、高血壓、血脂異常均有治療作用，且多途徑發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血流動(dòng)力學(xué)等功效，具有多靶點(diǎn)、多機(jī)制抗腦缺血損傷的功能，在一級(jí)預(yù)防中發(fā)揮積極作用。

1 IS的危險(xiǎn)因素

1.1 高血壓是IS的首要危險(xiǎn)因素 高血壓是腦卒中首位的危險(xiǎn)因素，而且與糖尿病、血脂異常、冠心病等其他可控因素密切相關(guān)。調(diào)查表明，腦卒中是我國(guó)高血壓人群最主要的心腦血管事件，高血壓對(duì)腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)的歸因危險(xiǎn)度可達(dá)34.6%[2]。

降壓治療可以降低腦卒中的發(fā)病率，研究表明收縮壓每降低10 mmHg或舒張壓每降低5 mmHg，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降41%[3]。服用降壓藥物是目前控制高血壓的必要基石，但是由于藥物支出費(fèi)用高，不良反應(yīng)大以及用藥種類繁多，患者依從性下降，一項(xiàng)標(biāo)化年齡和性別的1 738 886例人群抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)高血壓治療的控制率僅有5.7%[4]。

1.2 糖尿病是IS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 我國(guó)糖尿病患者數(shù)量居世界首位，并且增長(zhǎng)速度快。研究表明[5]，糖尿病患者發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.5～3倍，合并糖尿病的腦梗死患者病死率遠(yuǎn)高于無糖尿病者，前者往往神經(jīng)功能損傷范圍更廣，臨床癥狀嚴(yán)重，容易發(fā)生意識(shí)障礙，病情進(jìn)展速度快，預(yù)后差。

《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》建議把血糖值的波動(dòng)范圍控制在7.7～10 mmol/L，對(duì)降低腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善患者預(yù)后有益。駱氏等[6]對(duì)2型糖尿病血糖控制與腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性采用Pearson分析，結(jié)果顯示患者的空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，強(qiáng)化血糖控制，臨床上以改變生活方式和藥物治療為主，藥物應(yīng)用不規(guī)范發(fā)生低血糖反應(yīng)是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，常導(dǎo)致患者用藥耐受性和依從性下降。

1.3 血脂異常是IS的重要危險(xiǎn)因素 血脂異常參與AS的過程，加強(qiáng)IS患病風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)我國(guó)社區(qū)老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油(TG)血癥患者更易發(fā)生腦梗死，年齡不足80歲但伴有高TG血癥的患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是80歲以上血脂正常者的1.57倍，我國(guó)調(diào)查發(fā)現(xiàn)成人血脂異常的治療率和控制率分別為6.84%、3.53%[7]。

對(duì)于高脂血癥的防控，生活方式上建議改善飲食結(jié)構(gòu)以清淡飲食為主，藥物治療方面他汀類降脂作用肯定。但是呂氏等[8]的一項(xiàng)調(diào)查表明，IS危險(xiǎn)人群血脂異常的知曉率、治療率、控制率分別為58.2%、25.5%和11.0%，6個(gè)月后治療依從率只有12.0%?；颊咭缽男韵陆悼紤]與對(duì)血脂異常危害性的認(rèn)識(shí)不足、擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)等有關(guān)。

2 補(bǔ)陽還五湯用于IS一級(jí)預(yù)防的依據(jù)

2.1 補(bǔ)陽還五湯用于高血壓治療 中醫(yī)認(rèn)為高血壓的病位在心，與肝、腎、脾密切相關(guān)。本病日久可致絡(luò)脈阻滯或失于榮養(yǎng)，腦絡(luò)功能異常，則輸送氣血功能下降，氣血難以上行滋養(yǎng)腦髓從而發(fā)生腦卒中[9]。補(bǔ)陽還五湯可補(bǔ)氣，為血行提供動(dòng)力，活血使血液運(yùn)行免于瘀滯，腦絡(luò)得以暢通，腦髓得到滋養(yǎng)，卒中的發(fā)病率下降。庾氏[10]在常規(guī)降壓藥的基礎(chǔ)上采用補(bǔ)陽還五湯對(duì)高血壓患者進(jìn)行治療，結(jié)果血壓控制達(dá)標(biāo)率為92.86%，高于對(duì)照組的73.81%，表明補(bǔ)陽還五湯可降低血壓，增加血壓控制達(dá)標(biāo)率。郭氏等[11]對(duì)補(bǔ)陽還五湯加味治療H型高血壓，與單純應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片的患者相比，觀察組患者的血壓和血同型半胱氨酸(Hcy)平穩(wěn)下降，且患者無任何不良反應(yīng)。

2.2 補(bǔ)陽還五湯用于糖尿病治療 《秘傳證治要訣及類方》載有“三消久之，精血既虧”，表明糖尿病中晚期可因久病致虛，繼而導(dǎo)致脈絡(luò)受損。絡(luò)脈者乃氣血運(yùn)行之場(chǎng)所，并接受氣血的濡養(yǎng)以保持功能的正常。糖尿病發(fā)病日久則損耗人體正氣，氣虛無力助血運(yùn)行則瘀滯脈中，氣血不能運(yùn)達(dá)肢體、官竅，病變乃生，此乃久病必虛、久病必瘀及久病入絡(luò)之過程[12]。張氏[13]為了探討補(bǔ)陽還五湯加味對(duì)2型糖尿病胰島素抵抗的影響，設(shè)置對(duì)照組予以二甲雙胍治療，觀察組則在此基礎(chǔ)上予以補(bǔ)陽還五湯加味，結(jié)果顯示觀察組治療效果總有效率更高，F(xiàn)PF、2 hPG、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較對(duì)照組降低，說明補(bǔ)陽還五湯可有效降低血糖水平，減輕胰島素抵抗。張氏等[14]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究補(bǔ)陽還五湯對(duì)周圍神經(jīng)病變(DPN)的分子機(jī)制，通過篩選獲得補(bǔ)陽還五湯治療DPN的關(guān)鍵靶點(diǎn)124個(gè)，其中槲皮素、黃芩素等12個(gè)成分具有潛在抗DPN活性，并可能作用于絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)等靶點(diǎn)，通過AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)信號(hào)通路治療DPN，表明補(bǔ)陽還五湯多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮治療作用。

2.3 補(bǔ)陽還五湯可調(diào)節(jié)血脂 血脂符合中醫(yī)對(duì)“膏粱”“脂膏”的論述，膏脂由水谷精微所化，可構(gòu)成肌體的營(yíng)養(yǎng)成分，隨氣血運(yùn)行周身以行榮養(yǎng)之功，若其運(yùn)行失常則病變乃生，此即《醫(yī)鏡》云：“消癉，撲擊，偏枯萎厥，氣逆喘滿，肥貴人之膏粱之病。”高脂血癥屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣、血、陰、陽虧虛為本，瘀血、痰濁為標(biāo)[15]，應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯治療可起到補(bǔ)氣血之虧損，化瘀行血之功效，此乃方中大量黃芪長(zhǎng)于補(bǔ)氣，川芎、赤芍、桃仁、紅花善于活血行血，當(dāng)歸活血補(bǔ)血，地龍走竄周身之功用。姬氏等[16]對(duì)補(bǔ)陽還五湯治療高脂血癥的機(jī)制進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的探討，共得到補(bǔ)陽還五湯潛在活性成分107個(gè)，藥物靶點(diǎn)487個(gè)，證明補(bǔ)陽還五湯治療高脂血癥的作用機(jī)制可能與CREBBP、TP53和PPARA等靶點(diǎn)及脂肪細(xì)胞因子、FoxO、TNF、HIF-1、PI3K-Akt信號(hào)通路有關(guān)。張氏等[17]建造大鼠高脂血癥模型探討補(bǔ)陽還五湯對(duì)脂質(zhì)代謝及肝組織的影響，結(jié)果顯示補(bǔ)陽還五湯組大鼠TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA-R)含量以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量均顯著降低，肝酯酶(HL)、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)含量顯著升高，病理切片顯示補(bǔ)陽還五湯高劑量組大鼠肝細(xì)胞較空白對(duì)照組幾乎無異常變化，表明補(bǔ)陽還五湯對(duì)高脂血癥模型大鼠的降脂作用顯著，該方可能通過調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用。師氏等[18]對(duì)補(bǔ)陽還五湯治療高脂血癥的療效和安全性做了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并得出結(jié)論：補(bǔ)陽還五湯治療高脂血癥療效較好，對(duì)TC、TG、LDL-C的改善有效，對(duì)TC的改善較為明顯，與他汀類藥物比較，對(duì)TC、LDL-C改善較明顯。

3 補(bǔ)陽還五湯抗IS的機(jī)制

3.1 AS是IS重要的病理基礎(chǔ) 中醫(yī)認(rèn)為脈者是為“血府”，具有“壅遏營(yíng)氣，令無所避”的功能，脈道完好和通暢可保證血液正常運(yùn)行。AS時(shí)形成的斑塊、脫落的栓子可導(dǎo)致血管腔的狹窄甚至于閉塞，使氣血難以運(yùn)達(dá)腦動(dòng)脈的相應(yīng)供血區(qū)域，最終造成局部腦組織的缺血、缺氧狀態(tài)發(fā)生IS。高血壓、糖尿病、高脂血癥不僅造成對(duì)血管內(nèi)壁的沖擊損傷，而且導(dǎo)致血液成分的改變、血流動(dòng)力學(xué)的異常，促使和強(qiáng)化AS發(fā)生發(fā)展。

3.1.1 高血壓造成的AS是導(dǎo)致IS的主要原因：高血壓對(duì)血管壁的較強(qiáng)機(jī)械壓力可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，脂蛋白過多滲入內(nèi)膜，血小板和單核細(xì)胞黏附于內(nèi)膜，中膜的平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，最終導(dǎo)致AS的發(fā)生及進(jìn)展。嚴(yán)重的頸AS致使血管管腔狹窄，變化的血流動(dòng)力學(xué)可以使斑塊破裂、脫落，最終形成的微栓子阻塞腦供血?jiǎng)用}，發(fā)生IS[19]。

3.1.2 糖尿病造成的血管病變可同時(shí)累及腦部大血管及數(shù)量眾多的支、段的微血管：由于肌體長(zhǎng)期處于血糖升高的狀態(tài)下，紊亂的糖脂代謝促使蛋白質(zhì)過度糖基化，沉積在血管內(nèi)壁的糖基化終產(chǎn)物可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈基底膜增厚，管壁脂質(zhì)透明樣變，最終發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。AS在糖尿病的作用下繼續(xù)進(jìn)展、強(qiáng)化，血栓形成，斑塊不穩(wěn)定性增加，微栓子脫落等造成腦微小血管堵塞，促使腦梗死發(fā)生。

3.1.3 脂質(zhì)代謝紊亂在AS病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用：LDL-C與腦梗死的發(fā)病呈正相關(guān)，其可滲入動(dòng)脈壁積聚于內(nèi)膜下最終參與粥樣斑塊的形成過程，TG的增高可以進(jìn)一步促進(jìn)LDL-C在血管內(nèi)壁的沉積。此外，異常的血脂可導(dǎo)致血液黏稠度的增加，循環(huán)阻力增大，血流速度減慢[20]，促進(jìn)IS的發(fā)病。

3.2 補(bǔ)陽還五湯抗AS防治IS的機(jī)制 氣虛血瘀是AS的重要證型，補(bǔ)陽還五湯補(bǔ)益人體之氣作為血行之動(dòng)力，活血化瘀以除血行之阻礙，血液運(yùn)行順暢，通行絡(luò)脈可輔助腦之神機(jī)清明發(fā)揮防治腦梗死之功，現(xiàn)代研究證明補(bǔ)陽還五湯具有多機(jī)制、多途徑抗AS的作用。

3.2.1 補(bǔ)陽還五湯抗血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：內(nèi)皮細(xì)胞是位于血液和血管平滑肌之間的屏障性結(jié)構(gòu)，具有半通透性，可以分泌擴(kuò)血管和縮血管物質(zhì)并維持二者的平衡。高血壓的機(jī)械性刺激、高膽固醇血癥、LDL-C等可使內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和分泌功能異常，是AS發(fā)生的重要機(jī)制之一。劉氏等[21]對(duì)補(bǔ)陽還五湯抗臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)損傷的作用和機(jī)制進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯含藥血清處理過的HUVEC細(xì)胞單層跨膜電阻值(TEER)顯著上升，磷酸化P38MAPK、Pho-ERK1/2蛋白相對(duì)表達(dá)量顯著下降，顯示補(bǔ)陽還五湯可通過P38MAPK、Pho-ERK1/2信號(hào)通路對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，使細(xì)胞骨架的變化減小，血管壁的通透性降低，起到拮抗內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，其細(xì)胞膜表面的細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)表達(dá)量急劇增加，早期可促進(jìn)斑塊的形成，后期與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，有學(xué)者對(duì)補(bǔ)陽還五湯是否通過抑制ICAM-1表達(dá)從而發(fā)揮抗AS作用進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可明顯抑制ICAM-1，顯著改善大鼠AS水平[22]。

3.2.2 補(bǔ)陽還五湯抑制平滑肌細(xì)胞增殖：平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移是AS形成的原因之一，組織因子(TF)的高表達(dá)對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移起促進(jìn)作用。張氏等[23]則研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯通過Rho/Rho激酶(ROCK)信號(hào)通路途徑降低TF、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的mRNA表達(dá)，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖發(fā)揮保護(hù)作用。

3.2.3 補(bǔ)陽還五湯具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎作用：血漿增多的膽固醇和膽固醇酯尤其是LDL-C可沉積于血管內(nèi)膜，影響血管內(nèi)皮功能。正常狀態(tài)下，內(nèi)皮可釋放一氧化氮(NO)使血小板聚集、單核細(xì)胞黏附和平滑肌細(xì)胞增殖減少，高脂血癥時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙會(huì)減少NO分泌。有研究者[24]利用AS家兔模型發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯降低血TC、TG水平，明顯降低LDL-C水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，提高NO以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥指標(biāo)下降，主動(dòng)脈斑塊百分比顯著降低。表明補(bǔ)陽還五湯具備降血脂、調(diào)節(jié)eNOS活性促NO釋放、減少炎癥因子釋放從而抗AS的作用。

此外，補(bǔ)陽還五湯還可從改善血流動(dòng)力學(xué)、抗血栓、抗脂質(zhì)過氧化等機(jī)制發(fā)揮抗AS的作用。

4 展望

IS屬于急危重癥，臨床患者可見猝然昏倒，意識(shí)喪失，口角歪斜，流涎，語言、運(yùn)動(dòng)、感覺等功能障礙，嚴(yán)重者在急性期患者可發(fā)生昏迷甚至于死亡，大量的患者留有程度不等的神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)。因此及早對(duì)腦卒中發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效的、積極的干預(yù)可以降低本病的發(fā)病率，減輕患者病情。高血壓、糖尿病、血脂異常是腦卒中發(fā)病的重要相關(guān)因素，且在人群中患病率居高不下。補(bǔ)陽還五湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng)立的用于治療中風(fēng)后遺癥的經(jīng)典方劑，現(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明補(bǔ)陽還五湯具有改善血液流變學(xué)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抑制炎癥相關(guān)因子釋放、抗血栓、清除自由基等作用，可拮抗AS發(fā)生；因此補(bǔ)陽還五湯不僅對(duì)高血壓、糖尿病、血脂異常等腦梗死危險(xiǎn)誘因進(jìn)行直接調(diào)控，還可以對(duì)三者導(dǎo)致腦卒中的共同病理基礎(chǔ)即AS從多方面發(fā)揮治療作用。對(duì)于IS進(jìn)行一級(jí)預(yù)防不僅是中醫(yī)學(xué)“上醫(yī)治未病”觀念的體現(xiàn)和應(yīng)用，而且對(duì)于擴(kuò)展補(bǔ)陽還五湯的應(yīng)用范圍具有一定的參考意義。但是中藥復(fù)方的組成機(jī)理復(fù)雜，不是簡(jiǎn)單的一類治療藥物的堆積，而是在嚴(yán)格君臣佐使的配伍理論指導(dǎo)下，既最大程度發(fā)揮藥物治療作用，同時(shí)又避免其副作用的組方過程，并且每味中藥的成分并不單一。因此基于中藥成分和復(fù)方的復(fù)雜性，作用靶點(diǎn)的多樣性，作用機(jī)制的多向性，也提示我們要加大研究的深度，擴(kuò)大對(duì)臨床患者研究的廣度，以便更加明確補(bǔ)陽還五湯的作用機(jī)制，為患者造福。