王衛(wèi)華，潘雪峰，張建國，鄭國寶

食管癌是我國常見的消化道腫瘤， 2018年新發(fā)病例高達(dá)25.8萬，死亡19.3萬。在男性腫瘤患者中發(fā)病率位居第四位，腫瘤致死率中居第四位。吸煙、營養(yǎng)和微量元素缺乏等都是食管癌的危險因素[1]。目前，同期放化療后5 a生存率<26%[2]，確診后中位生存時間不足3 a[3]。治療失敗的原因主要是腫瘤局部未控及原位復(fù)發(fā)。食管癌放療后復(fù)發(fā)常出現(xiàn)在治療后2 a內(nèi)，以局部復(fù)發(fā)為主[4]，復(fù)發(fā)后患者往往合并營養(yǎng)不良，伴放療后局部組織纖維化，影響挽救性手術(shù)及放化療療效。姑息治療往往療效欠佳，預(yù)后差，中位生存時間約為4～6個月，1 a生存率<5%[5]。本研究回顧性分析了67例食管癌放療后復(fù)發(fā)的患者，探討再程放療對生存的影響，明確再程放療相關(guān)不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，為復(fù)發(fā)食管癌的治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)①初治行食管腫瘤放射治療，接受過首程放療總劑量50～70 Gy，初治療效評價為完全緩解(經(jīng)鋇餐及胃鏡復(fù)查食管腫瘤病灶完全消失)；②治療后經(jīng)胃鏡證實腫瘤復(fù)發(fā)，患者拒絕行挽救性手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：具備放化療禁忌者(KPS評分<70分或有重要器官功能障礙)。

1.2 臨床資料2010年1月至2017年12月我院腫瘤科收治的根治性放療后食管癌復(fù)發(fā)患者共計67例，其中觀察組(再程放射治療)40例，對照組(姑息治療)27例。

1.2.1 復(fù)發(fā)特征觀察組40例患者中，男性22例，女性18例；年齡42～87歲，中位年齡69歲；復(fù)發(fā)距初診/治(放化療)時間為6～132個月，中位復(fù)發(fā)時間14.5個月，1 a內(nèi)復(fù)發(fā)率40.0%(16/40)，2 a內(nèi)復(fù)發(fā)率65.0%(26/40)；原位復(fù)發(fā)33例，腫瘤邊緣復(fù)發(fā)7例；合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。腫瘤長度：≥5 cm者18例；<5 cm者22例；食管鱗癌39例，間質(zhì)瘤1例；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者38例，其中2例患者腫瘤復(fù)發(fā)合并縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對照組27例患者中，男性15例，女性12例，年齡47～85歲，中位年齡63歲；腫瘤復(fù)發(fā)距初診/治(放化療)時間為8～97個月，中位復(fù)發(fā)時間11個月，1 a內(nèi)復(fù)發(fā)率51.9%(14/27)，2 a內(nèi)復(fù)發(fā)率70.4%(19/27)；原位復(fù)發(fā)24例，腫瘤邊緣復(fù)發(fā)3例；腫瘤長度：≥5 cm者18例；<5 cm者9例。

1.3 方法觀察組40例患者行再程放療/放化療，同步放化療組11例，單純放療組29例，放射治療采用6MV-X外照射，胃鏡檢查及食管鋇餐檢查確定食管病灶長度，照射野包括食管腫瘤上下各外放3～5 cm，每次1.8～2.0 Gy，每日1次，1周5次，放療劑量：36～66 Gy(40例患者中接受再程放療劑量：11例<50 Gy，29例≥50 Gy)，95%PTV的中位劑量60 Gy(每次1.8～2.0 Gy)，不予淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射。危及器官評價：脊髓(參考nieder標(biāo)準(zhǔn)[6]：第一次脊髓劑量<50 Gy，第二次放療間隔>6個月，且第一次放射治療后無明顯并發(fā)癥情況下，兩次放療的脊髓劑量總和<136 Gy，第二次放療劑量多采用≤20～30 Gy)；肺：限制雙肺V20≤20%～25%。同步化療采用單藥紫杉醇/氟尿嘧啶/順鉑方案。對照組27例患者臨床診斷食管腫瘤復(fù)發(fā)后未行放化療及手術(shù)治療，予經(jīng)鼻營養(yǎng)管置入、胃造瘺、支架置入或營養(yǎng)支持、抗感染等保守治療。

1.4 隨訪和觀察指標(biāo)隨訪至2018年6月30日，隨訪時間1～38個月。觀察指標(biāo)包括復(fù)發(fā)后生存時間(after-recurrence survival,ARS)、再程放療不良反應(yīng)及死亡原因。生存時間：從確診腫瘤局部復(fù)發(fā)至死亡的時間；ARS：從再程放療第一天開始計算，終止日期為死亡時間或失訪事件發(fā)生。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存時間的比較采用Log rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 再程放療療效及生存時間觀察組CR 10.0%(4/40)；PR 62.5%(25/40)；SD 15.0%(6/40)；PD 12.5%(5/40)。梗阻癥狀治療有效率72.5%(29/40)?？傮w中位OS 28個月，1、2、3、5 a生存率分別是95%、61.1%、38.7%和14.9%；復(fù)發(fā)后中位生存時間(ARS)8個月，復(fù)發(fā)后0.5、1、1.5 a生存率分別為57.5%、36.3%和12.1%；對照組復(fù)發(fā)后中位生存時間(ARS)5個月；復(fù)發(fā)后0.5、1、1.5 a生存率分別為43.3%、8.7%和0%。

2.2 毒副反應(yīng)及死亡原因

2.2.1 毒副反應(yīng)觀察組：Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制45.0%(18/40)，Ⅲ度骨髓抑制5.0%(2/40)，Ⅳ度骨髓抑制2.5%(1/40)。Ⅰ、Ⅱ級放射性食管炎35.0%(14/40)，Ⅰ、Ⅱ級放射性肺炎15.0%(6/40)，Ⅲ級放射性肺炎2.5%(1/40)，無Ⅳ級放射性肺炎發(fā)生。食管穿孔6例，其中1例為單次治療劑量1.8 Gy，5例為單次治療劑量2 Gy(1例接受照射劑量50 Gy，4例接受照射劑量60 Gy)。放療后食管狹窄15.0%(6/40)，未觀察到放射性脊髓炎的發(fā)生。對照組：無Ⅱ度及以上白細(xì)胞減少，11例患者發(fā)生食管穿孔，食管腫瘤相關(guān)出血7例。

2.2.2 死亡原因觀察組：肺部感染合并呼吸衰竭37.5%(15/40)，消化道大出血30.0%(12/40)，無法進食導(dǎo)致惡病質(zhì)17.5%(7/40)，再次復(fù)發(fā)5.0%(2/40)；對照組：肺部感染合并呼吸功能衰竭51.9%(14/27)，消化道大出血22.2%(6/27)，惡病質(zhì)衰竭18.5%(5/27)。

2.3 預(yù)后影響因素及生存分析影響治療組預(yù)后的單因素分析：復(fù)發(fā)間隔時間、復(fù)發(fā)后治療方式(放療/放化療)、放射治療劑量、復(fù)發(fā)腫瘤部位。結(jié)果證實：放射治療劑量≥50 Gy對比<50 Gy患者預(yù)后好(P<0.05)；復(fù)發(fā)間隔時間大于2 a的患者預(yù)后好(P<0.05)。其他因素與患者復(fù)發(fā)后生存狀況未見明顯相關(guān)性(P>0.05)(見表1)，放射治療對比姑息治療可延長生存期(P<0.05)。生存曲線見圖1。

表1 影響復(fù)發(fā)食管腫瘤再程放射治療預(yù)后因素分析(n=40)

圖1 食管癌再程放療后的復(fù)發(fā)后生存曲線

3 討論

食管癌治療后殘存的腫瘤細(xì)胞成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源，以局部復(fù)發(fā)或局部未控較常見。食管癌復(fù)發(fā)后患者往往體力欠佳，營養(yǎng)狀態(tài)差，影響再程放射治療療效。再程放射治療目的主要是緩解進食梗阻癥狀，提高生活質(zhì)量。

本研究對40例食管腫瘤放療后復(fù)發(fā)患者予以再程放射治療，治療期間進行營養(yǎng)評估，并根據(jù)病情輔以腸內(nèi)高營養(yǎng)治療，治療計劃制定時嚴(yán)格控制脊髓及雙肺的受量。行再程放療患者復(fù)發(fā)后中位生存時間較姑息治療明顯延長，分別為8個月和5個月。

國內(nèi)外對于食管腫瘤再程放療已有多家報道，但復(fù)發(fā)后生存結(jié)果存在差異。賈麗等[7]對32例食管癌放療后復(fù)發(fā)再程放療的患者進行研究，結(jié)果顯示，27例(84.4%)放療劑量≥50 Gy的患者，1、2、3 a生存率分別為53.3%、28.6%和14.3%。許亞萍等[8]對196例食管癌根治性治療后復(fù)發(fā)行再程放療患者分析結(jié)果顯示：全組患者的中位生存時間為8.0個月，1、2、3 a生存率分別為29.8%、5.9%和4.0%。周志國等[9]對55例復(fù)發(fā)食管癌再程放療研究結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)后6、12個月生存率分別為42%、16%，復(fù)發(fā)后中位生存時間為8個月。李超等[10]研究顯示，再程放療食管癌患者1 a生存率為60%，與沈文斌等[11]報道的復(fù)發(fā)放療后患者1 a生存率類似。本研究再程放療后的1 a生存率為36.3%。綜合多家中心研究結(jié)果，影響復(fù)發(fā)后生存的獨立預(yù)后因素可能有：復(fù)發(fā)時PS評分、腫瘤首程治療至復(fù)發(fā)間隔時間、初治及復(fù)發(fā)后治療方案。再程放療中放射性食管炎及骨髓抑制為較常見不良反應(yīng)，食管腫瘤局部未控合并肺部感染及消化道出血為主要死亡原因，臨床工作中應(yīng)加以重視。

關(guān)于再程放療劑量，目前多家中心仍推薦50～60 Gy，本研究觀察結(jié)果與此相符合，在接受食管癌再程放療的患者中，≥50 Gy生存獲益較明顯。在再程放射治療中，食管瘺為發(fā)生率最高的嚴(yán)重不良反應(yīng)，總體發(fā)生率15%。從臨床數(shù)據(jù)上看，采用每次1.8 Gy的放射治療劑量，食管腫瘤穿孔風(fēng)險稍低，為14%(1/7)。但可能因病例數(shù)分布不平衡(33例患者給予每次2 Gy)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，單次最佳治療劑量值得進一步探索研究。對比姑息治療，再程放射治療未增加食管瘺及出血的發(fā)生風(fēng)險。

再程治療療效明顯劣于首程治療，可能與患者營養(yǎng)狀態(tài)差、貧血、腫瘤放療后組織炎癥壞死、水腫及纖維化導(dǎo)致放療敏感性降低，以及復(fù)發(fā)間隔時間短，因考慮正常組織耐受劑量導(dǎo)致放療劑量偏低有關(guān)。靶向及免疫治療現(xiàn)階段在復(fù)發(fā)食管癌中未見臨床大量應(yīng)用，但KEYNOTE-181研究結(jié)果提示復(fù)發(fā)食管癌應(yīng)用Keytruda免疫治療較化療可延長復(fù)發(fā)后生存時間，分別為10.3個月和6.7個月，但靶向及免疫治療聯(lián)合放射治療是否獲益，有待更多數(shù)據(jù)支持。

放療后復(fù)發(fā)食管癌目前主要治療手段包括挽救性手術(shù)、放化療及支架置入等姑息治療，治療手段有限，預(yù)后欠佳，能夠接受手術(shù)治療且R0切除的比例較低[12]。再程放射治療具備減輕梗阻癥狀，延長復(fù)發(fā)后生存時間的作用，副反應(yīng)可接受[13]，最佳放射治療劑量仍需大量臨床試驗進一步證實。