王云豐，田大廣

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科一病區(qū)，云南 昆明）

關(guān)鍵字：肝細(xì)胞肝癌；微血管侵襲；術(shù)后復(fù)發(fā)；進(jìn)展

0 引言

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第六大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是全球上升最快的癌癥相關(guān)死亡原因。其中手術(shù)切除、肝移植以及消融（射頻及微波消融）是確定的治療方法，接受根治性手術(shù)切除的患者中5 年復(fù)發(fā)率為高達(dá)70%[1]。研究表明，血管侵襲的存在是早期HCC 復(fù)發(fā)和預(yù)后的重要決定因素[2]。血管侵襲分為微觀和宏觀兩類(lèi)。后者由大體組織評(píng)估或影像學(xué)檢查確定，而微血管侵襲(microvascular invasion，MVI)由腫瘤和周?chē)谓M織的組織學(xué)評(píng)估確定。MVI 表現(xiàn)為門(mén)靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)中惡性細(xì)胞的小血栓。MVI 已被廣泛證明是HCC早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)。因?yàn)镸VI 的診斷只有術(shù)后行病理檢查才可明確，所以MVI 的重要性經(jīng)常會(huì)被忽視，故術(shù)前預(yù)測(cè)MVI 對(duì)于在肝移植和肝切除術(shù)前是必要的，這可能改善總體生存率。本文總結(jié)了最近關(guān)于MVI 術(shù)前預(yù)測(cè)的相關(guān)指標(biāo)。

1 影像學(xué)上預(yù)測(cè)MVI

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）上的清除率，根據(jù)清除的開(kāi)始時(shí)間，對(duì)四種清除模式進(jìn)行了分類(lèi)：快速、門(mén)戶(hù)、延遲和緩慢。快速清除中存在兩個(gè)或兩個(gè)以上腫瘤和或腫瘤大小≥5cm 被確定為微血管入侵的獨(dú)立術(shù)前預(yù)測(cè)器，并CEUS 在腫瘤分化方面上亦有一定有效性，分化良好HCC 與其他HCC 中的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性分別為98%、78%和96%。因此，CEUS 的清除率在識(shí)別具有良好分化的HCC 患者方面可能發(fā)揮作用。

肝臟的增強(qiáng)CT 預(yù)測(cè)了MVI。研究發(fā)現(xiàn)在CT 表現(xiàn)中腫瘤邊緣不規(guī)則性以及腫瘤包膜不完整是預(yù)測(cè)MVI 的重要指標(biāo)[3]，可識(shí)別88% 以上的MVI 陽(yáng)性病例，特異性為76.8%-79.2%。在計(jì)算斷層掃描（CT）中，通過(guò)測(cè)量腫瘤和正常肝組織中的肝動(dòng)脈血流、門(mén)靜脈血流和灌注指數(shù)可預(yù)測(cè)MVI,其中靈敏度可達(dá)77.8%；特異性高達(dá)86.8%。

術(shù)前彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可預(yù)測(cè)肝細(xì)胞肝癌的MVI，通過(guò)測(cè)量了腫瘤的均值和最小表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來(lái)預(yù)測(cè)。在一項(xiàng)術(shù)前MR 圖像回顧性分析318 例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的HCC 患者中，發(fā)現(xiàn)最小ADC（Min ADC）在預(yù)測(cè)MVI 時(shí)顯示出62.56%的靈敏度和65.42%的特異性，而平均ADC 提供了79.15%的靈敏度和特異性50.47%，Min ADC 與平均ADC 之間在MVI 預(yù)測(cè)中的診斷性能無(wú)顯著差異。然而在其他研究中證實(shí)均值和最小ADC 值與病理等級(jí)呈負(fù)相關(guān)[4]，故DWI 術(shù)前可提供預(yù)測(cè)HCC MVI 的定量參數(shù)。

近來(lái)一項(xiàng)前瞻性的研究評(píng)估擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在預(yù)測(cè)MVI 和HCC 組織學(xué)等級(jí)的診斷功效[4]，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DKI 衍生的平均表觀峰度系數(shù)（mean apparent kurtosis coefficient，MK）值優(yōu)于傳統(tǒng)的ADC 值，用于預(yù)測(cè)HCC 的MVI 和組織學(xué)等級(jí)，并且與腫瘤早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。其中當(dāng)高均峰度值與不規(guī)則圓周增強(qiáng)相結(jié)合時(shí)亦是HCC 中MVI 的潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[5]。

體內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）擴(kuò)散加權(quán)成像測(cè)定真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)（D 值），IVIM 直方圖分析可用于預(yù)測(cè)MVI。D 值的第5 個(gè)百分位數(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)HCC 的MVI 有重要意義。在術(shù)前IVIM DW 成像中腫瘤呈不規(guī)則形狀和D 值是MVI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)變量。結(jié)合形狀不規(guī)則和D 值兩個(gè)因素，在預(yù)測(cè)MVI 中可獲得94.4%的靈敏度和63.6%的特異性。

增強(qiáng)MRI 可預(yù)測(cè)MVI，在增強(qiáng)MRI 上觀察到腫瘤呈環(huán)狀、不規(guī)則和瘤周強(qiáng)化可以作為MVI 的術(shù)前預(yù)測(cè)的一種方法。Kim Ka 等研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)MRI 預(yù)測(cè)MVI 特異度38.3%；靈敏度高達(dá)93.2%。

術(shù)前高氧酸增強(qiáng)型MR 成像通過(guò)觀察動(dòng)脈內(nèi)增強(qiáng)，腫瘤邊緣不平滑，膽汁低強(qiáng)度在一定程度上可預(yù)測(cè)HCC 中的MVI，術(shù)前呈像預(yù)測(cè)MVI，特異性大于90%，其中成像檢測(cè)到腫瘤內(nèi)脂肪可能與HCC 的MVI 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[6]。

此外，有研究報(bào)道18F-FDG PET/CT 攝取增加可預(yù)測(cè)MVI，18F-FDG。其次在18F-FDG 中發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣不平滑在一定程度上可預(yù)測(cè)MVI[7]。

2 血清指標(biāo)預(yù)測(cè)MVI

Min JH 等已經(jīng)證明，高血清甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）是與HCC 中MVI 存在相關(guān)的重要標(biāo)記物。其中特別是AFP 水平超過(guò)400 ng/ml 與MVI 顯著相關(guān)。肝癌分泌一種異常凝血酶原，研究發(fā)現(xiàn)PIVKA-II 水平>90 m AU/ml 是MVI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)變量，高PIVKA-II 組織表達(dá)與MVI 的存在顯著相關(guān)。當(dāng)PIVKA-II 免疫染色與PIVKA-II 血清水平結(jié)合時(shí)，MVI 診斷的敏感性和特異性分別從70% 提高到87% 和63% 至90%。Liu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)血清miR-125b 可用于預(yù)測(cè)HCC 患者的MVI，對(duì)miR-125b 進(jìn)行定量，其特異性51.32%，靈敏度87.50%，幾乎等于AFP 和腫瘤大小組合建立預(yù)測(cè)。

凝血酶原脫-γ-羧基凝血酶原（desgamma carboxy prothrombin，DCP）血清水平是一種MVI 預(yù)測(cè)變量，MVI預(yù)測(cè)系統(tǒng)靈敏度為75%，特異性為85%。

高ciRS-7 的表達(dá)與MVI 關(guān)系密切[9]，ciRS-7 可能是肝MVI 的生物標(biāo)志物。FoxM1 和KIAA0101 在HCC 中與MVI 進(jìn)行了提升，在一定程度可預(yù)測(cè)MVI。

低水平的白蛋白、較高的血小板與淋巴細(xì)胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是HCC 中MVI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。檢測(cè)的HBV DNA 復(fù)制量可預(yù)測(cè)MVI，同時(shí)HBV DNA 復(fù)制水平是HCC MVI 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抗乙肝病毒治療對(duì)MVI 的形成具有抑制作用，且手術(shù)前HBV DNA2000 IU/ml 或以上與無(wú)病生存和整體存活率有顯著關(guān)聯(lián)[10]。

3 綜合預(yù)測(cè)MVI

從上可見(jiàn)，單獨(dú)從血清或影像學(xué)預(yù)測(cè)MVI 有一定的局限，近來(lái)有研究結(jié)合影像及血清的相關(guān)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)MVI。

Shirabe 等[11]的MVI 評(píng)分系統(tǒng)，包括腫瘤大小、血清DCP 水平和正電子發(fā)射斷層掃描值上的標(biāo)準(zhǔn)化吸量值（SUV max）最大值，當(dāng)腫瘤大小為3.6cm、SUV max 為4.2及血清DCP 水平為101 m AU/ml 時(shí)，獲得最大靈敏度和特異性，可精確預(yù)測(cè)MVI。

米蘭臨床評(píng)分系統(tǒng)可很好的預(yù)測(cè)MVI，它結(jié)合了血清及影像學(xué)的資料[12]，包括AFP、DCP、腫瘤大小和Gd-EOB-DTPA 增 強(qiáng)MRI，其中研 究發(fā)現(xiàn)AFP >95ng/ml，DCP>55 m AU/ml，腫瘤大小>2.8cm 以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 中的腫瘤邊緣不光滑可更好的預(yù)測(cè)MVI。

4 小結(jié)

目前尚無(wú)術(shù)前無(wú)創(chuàng)檢測(cè)MVI 的方法，這限制了其在臨床應(yīng)用指導(dǎo)治療。多個(gè)研究小組正在研究MVI 檢測(cè)的血清學(xué)和放射學(xué)技術(shù)，盡管大多數(shù)提出的方法無(wú)法用于主流臨床應(yīng)用，希望不久的將來(lái)會(huì)有一種可靠的MVI 檢測(cè)方法用于臨床指導(dǎo)治療。