血嗜酸性粒細胞增高與AECOPD 的相關(guān)性分析

馮旭，軒靜靜，王文華，王紹迪，魏靜祎，馮志軍

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

1 嗜酸性粒細胞的病理生理學(xué)特性

嗜酸性粒細胞是白細胞的一個亞群，是一類人體固有的免疫細胞。嗜酸性粒細胞最早由Paul Ehrlich 于1879 年描述，因發(fā)現(xiàn)該細胞內(nèi)的顆?？梢员灰良t等酸性染料深染，從而命名為嗜酸性粒細胞(eosinophil)。嗜酸性粒細胞由骨髓中的CD34+抗原多能祖干細胞分化而來[2,3]，這些干細胞在成熟時會釋放到血液中[3]。它們也可以從骨髓外的這些祖細胞發(fā)育而來，特別是在氣道炎癥的情況下的肺組織中發(fā)展而來[4]。在健康個體中，嗜酸性粒細胞少量存在于外周血和組織中。血液中嗜酸性粒細胞的數(shù)量占白細胞總數(shù)的百分比為0.5-5。它的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動。清晨細胞數(shù)減少，午夜時細胞數(shù)增多。這種細胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動有關(guān)。當血液中皮質(zhì)激素濃度增高時，嗜酸性粒細胞數(shù)減少；而當皮質(zhì)激素濃度降低時，嗜酸性粒細胞數(shù)增加。嗜酸性粒細胞在器官發(fā)育，新陳代謝，淋巴細胞募集，組織修復(fù)，免疫調(diào)節(jié)和腫瘤免疫以及抗微生物和抗真菌免疫中發(fā)揮作用[5]。它們與寄生蟲感染密切相關(guān)[6]，也與過敏性疾病以及自身免疫性疾病之間有著密不可分的關(guān)聯(lián)[6,7]。針對各種刺激，包括細胞因子、Fc 受體、模式識別受體等，嗜酸性粒細胞釋放含有陽離子蛋白的顆粒，包括主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細胞來源的神經(jīng)毒素(EDN)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)和嗜酸性粒細胞過氧化物酶(EPX)。這些陽離子蛋白的特性和生物學(xué)活性一直是研究嗜酸性粒細胞作為效應(yīng)細胞在宿主防御中，特別是在介導(dǎo)人類疾病中的炎癥反應(yīng)中的作用的重點[8]。此外，嗜酸性粒細胞分泌一系列促炎細胞因子、趨化因子和脂質(zhì)介質(zhì)，通過各種機制調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[9,10]。

在氣道中，嗜酸性粒細胞可以充當抗原呈遞細胞，而一些儲存和分泌的介質(zhì)則突出了它們在氣道中作為免疫調(diào)節(jié)細胞和效應(yīng)細胞的作用[11]。嗜酸性粒細胞能夠破壞肺上皮屏障，并在顆粒分泌后引起肺泡上皮細胞溶解，從而進一步加劇炎癥反應(yīng)[12]。高達40%的慢性阻塞性肺病患者有嗜酸性氣道炎癥，并且在測量這種表型時同時采用了侵襲入性和非侵入性方法[13]。

2 血嗜酸性粒細胞增高與慢性阻塞性肺疾病急性加重風(fēng)險的相關(guān)性

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）作為世界公認一種常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病，該病發(fā)病率、病死率高，為世界第四位致死病因，影響到患者正常勞動能力、生活質(zhì)量。我國作為 COPD 高發(fā)地區(qū)，近些年來，該病發(fā)病率呈直線上升[14]。根據(jù)共識，全世界估計有3.28 億人患有COPD，包括1.68 億男性和1.6 億女性[15]。慢性阻塞性肺疾病是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性氣道炎癥，且異常氣道炎癥無法完全逆轉(zhuǎn)，呈進行性發(fā)展。自2011 年Bafadhel 等發(fā)表論文以來，人們對慢性阻塞性肺疾病急性加重的表型越來越感興趣。在這項研究中，作者可以將CODD 急性惡化的表型分為四個不同的生物惡化群：細菌，病毒，弱炎癥性和嗜酸性[16]。外周血嗜酸性粒細胞作為COPD，尤其是COPD 急性加重時的合適、敏感和特異性的生物標志物，在2011 年首次被報道[16]，并得到了其他研究組的進一步驗證[17]。

長期以來，血漿中的嗜酸性粒細胞增高被認為和過敏性鼻炎、過敏性皮炎等過敏性疾病、寄生蟲感染、以及白血病等腫瘤性疾病息息相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞在宿主對病毒，真菌，細菌以及寄生蟲引起的感染的反應(yīng)中均發(fā)揮著不可替代的作用。有證據(jù)表明，嗜酸性粒細胞可能在宿主對病毒感染特別是病毒性呼吸道感染的反應(yīng)中起作用，嚴重感染后在肺組織和洗液中檢測到嗜酸性粒細胞及其顆粒蛋白[2]。COPD 患者氣道和血液中檢測到的升高的嗜酸性粒細胞濃度和嗜酸性粒細胞相關(guān)促炎因子表明，嗜酸性粒細胞積極參與了這些患者的炎癥過程[18]。最近發(fā)表的《哥本哈根總?cè)丝谘芯俊分?，嗜酸性粒細胞臨界值≥340 個細胞/μL 與COPD 惡化有關(guān)[19]?；谛l(wèi)生服務(wù)的兩項研究也證明血液嗜酸性粒細胞計數(shù)≥300 個細胞/μL[20]和≥450 個細胞/μL[21]的COPD患者急性加重風(fēng)險明顯增加。有20%～45%的AECOPD 患者存在嗜酸性粒細胞 (EOS) 性氣道炎性反應(yīng)。

3 血嗜酸性粒細胞增高與AECOPD 患者糖皮質(zhì)類激素治療的療效分析

慢性阻塞性肺疾病的急性加重通常與局部和全身炎癥反應(yīng)的激活有關(guān)。盡管治療的最佳劑量、途徑和持續(xù)時間尚未確定，但目前的指南強烈建議對住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者使用全身性皮質(zhì)類固醇[22-25]。皮質(zhì)類固醇激素治療可以通過減少COPD 中嗜酸性粒細胞的總數(shù)來減少嗜酸性粒細胞的炎癥，并且口服皮質(zhì)類固醇激素（OCS）已被證明平均可減少71 個細胞/μL 的血液嗜酸性粒細胞計數(shù)[26]。一些證據(jù)支持將痰液和循環(huán)中的嗜酸性粒細胞計數(shù)作為生物標志物在患者中的潛在用途，這些患者更可能存在病情加重的風(fēng)險，并可能對吸入和全身性糖皮質(zhì)激素或其他靶向抗嗜酸性粒細胞療法更敏感[27]。

最近的一項試驗表明，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)超過總白細胞計數(shù)(WBC) 的2% 可用于指導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重期期間的系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療[28]。在另一項研究的亞組分析中還表明，與非嗜酸性粒細胞增多癥患者相比，血液嗜酸性粒細胞增多癥患者從皮質(zhì)類固醇的治療中獲益更多[29]。研究發(fā)現(xiàn)，口服皮質(zhì)類固醇激素能有效降低嗜酸性粒細胞陽性AECOPD 患者的早期治療失敗率，這表明對皮質(zhì)類固醇激素對嗜酸性粒細胞陽性AECOPD 患者有更顯著的作用[28]。同樣，停止口服皮質(zhì)類固醇可能導(dǎo)致循環(huán)嗜酸性粒細胞激增和支氣管粘膜嗜酸性粒細胞積聚，并導(dǎo)致新的惡化，從而增加復(fù)發(fā)率[30]。在一項針對COPD 急性加重的患者的研究中，嗜酸性粒細胞增多患者（≥2% 或≥300 個細胞/ μL）的住院時間（5 天）明顯縮短，早期治療失敗率降低（10.3%）而非嗜酸性粒細胞升高的患者住院時間和早期治療失敗率分別為7 天和27.4%；而且，與嗜酸性粒細胞增高組相比，非嗜酸性粒細胞組患者的復(fù)發(fā)率明顯更高（72%比42.2%）[31]。在血液嗜酸性粒細胞計數(shù)≥2% 的患者中，與安慰劑相比，ICS-LABA 顯著降低了惡化率(P＜0.001；吸入類固醇和長效β 受體興奮激動劑研究) 和噻托溴銨試驗(P=0.006；減少惡化的預(yù)防新標準研究)[32,33]。有令人信服的證據(jù)表明，全身性糖皮質(zhì)激素可改善COPD 惡化期間的健康狀況。它們的使用改善了健康狀況，減少了呼吸困難，加速了肺功能的恢復(fù)，縮短了住院時間并防止了復(fù)發(fā)，這在中至重度COPD 中非常常見。

4 展望與不足

綜上所述，外周血嗜酸性粒細胞與部分COPD 急性加重風(fēng)險呈正相關(guān)，且這類患者對糖皮質(zhì)激素的治療作用更加敏感。由于血常規(guī)是臨床工作中的一項基本實驗室檢查手段，此項檢驗操作簡便，易取得患者的配合，使得血嗜酸性粒細胞計數(shù)的結(jié)果較易獲得，為臨床醫(yī)生判斷AECOPPD 患者病情及嚴重程度提供有利證據(jù)。不足之處在于，雖然糖皮質(zhì)激素在AECOPD 患者中的使用有充足的理論依據(jù)，仍有很多問題亟待解決，例如給藥途徑、給藥劑量、持續(xù)時間、停藥時機等尚無統(tǒng)一標準以及是否存在治療不足或治療過度等現(xiàn)象。因此臨床工作中，仍需開展大規(guī)模、前瞻性研究來進一步指導(dǎo)臨床醫(yī)生對AECOPD 患者的管理和治療。