胡茂群，張夢瑤，田晨曦，韓玉，王程宇

（臨沂大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東 臨沂 276000）

早在1976 年，Piancatelli 小組[1]發(fā)現(xiàn)呋喃醇在酸性水溶液中經(jīng)多步重排環(huán)化反應(yīng)合成環(huán)戊烯酮類化合物。其可能的反應(yīng)機理（如圖1 所示）。

酸性條件下呋喃醇脫水重排成A 中間體，使得呋喃5-位親電性增強，反應(yīng)體系中的水作為親核試劑進(jìn)攻呋喃5-位，形成中間體B，進(jìn)而C-O 鍵斷裂，得到中間體C。異構(gòu)化得到中間體D，4π 順旋環(huán)化得到環(huán)戊烯酮產(chǎn)物。我們將這一串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)稱為Piancatelli 反應(yīng)。該反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為環(huán)戊酮衍生物的合成提供了一種非常便利的方法。隨后幾十年里，化學(xué)家們圍繞該反應(yīng)展開了系列研究，包括親核試劑種類、新型催化體系開發(fā)、通過反應(yīng)底物設(shè)計合成環(huán)戊酮衍生物的螺環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)結(jié)構(gòu)等。本文將圍繞如何通過反應(yīng)底物設(shè)計，將Piancatelli 反應(yīng)應(yīng)用于合成不同取代類型環(huán)戊烯酮骨架、環(huán)戊酮螺環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)化合物的構(gòu)建。

1 不同取代類型環(huán)戊烯酮骨架構(gòu)建

在Piancatelli 反應(yīng)中，如果改變親核試劑種類或改變反應(yīng)底物，將呋喃醇改為呋喃胺衍生物，是否可以發(fā)生類似的反應(yīng)，得到4,5-二胺基取代的環(huán)戊烯酮衍生物呢？2007 年Batey 課題組[2]對此進(jìn)行了嘗試，以呋喃醛、仲胺為反應(yīng)底物，10mol%Ln(OTf)3為反應(yīng)催化劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，室溫條件下即能以77%～99%收率得到二胺基取代的環(huán)戊烯酮化合物。其中4,5～位二胺基為反式構(gòu)型，如圖所示。該反應(yīng)將Piancatelli 反應(yīng)中水作為親核試劑，拓展至以胺類化合物為親核試劑，反應(yīng)底物由呋喃醇拓展至呋喃醛，拓展了其應(yīng)用范圍。

2010 年，Alaniz 課題組[3]以胺、呋喃醇為反應(yīng)底物，5 mol%Dy(OTf)3為反應(yīng)催化劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，80oC 反應(yīng)條件下能以68%-89%收率得到不同取代類型4-胺基取代環(huán)戊烯酮化合物。該反應(yīng)原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，底物適用性廣，適用于伯胺、仲胺底物。作者以此為關(guān)鍵反應(yīng)步驟，完成了hNK1 抑制劑藥物。

2 環(huán)戊烯酮螺環(huán)骨架的構(gòu)建

圖1

圖2

在Piancatelli 反應(yīng)中，如果將親核位點及呋喃醇片段構(gòu)建在同一個分子內(nèi)，按照類似反應(yīng)路徑（如圖2 所示），是否可以構(gòu)建出含環(huán)戊烯酮片段的螺環(huán)分子呢？2011 年Alaniz 課題組[4]對此進(jìn)行了實驗嘗試，作者發(fā)現(xiàn)5 mol%Dy(OTf)3為反應(yīng)催化劑，乙腈為反應(yīng)溶劑，80oC 反應(yīng)條件下可以順利得到預(yù)想的環(huán)戊烯酮氮雜螺環(huán)化合物。2013 年該課題組[5]將羥基與呋喃醇片段構(gòu)建在同一個分子內(nèi)，類似的反應(yīng)條件下完成了環(huán)戊烯酮氧雜螺環(huán)化合物的合成。

3 環(huán)戊酮并環(huán)化合物的構(gòu)建

在Piancatelli 反應(yīng)中，如果引入具有雙親核位點的親核試劑參與反應(yīng)，是否會先發(fā)生Piancatelli 反應(yīng)、然后另外的親核位點對烯酮進(jìn)一步發(fā)生Michael 加成反應(yīng)，構(gòu)建出環(huán)戊酮的并環(huán)化合物呢？2014 年，我們小組[6]率先對此進(jìn)行了實驗嘗試，我們選擇具有雙親核性能的烯胺酮為反應(yīng)底物，使之與呋喃醇反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)以10%ZnCl2 為反應(yīng)催化劑，DCE 為溶劑，80oC 反應(yīng)條件下，能以72%～99%得到相應(yīng)的環(huán)戊酮并二氫吡咯衍生物。2017 年Chandrasekhar 課題組[7]以2-氨基苯甲酰胺為雙親核試劑，使之與呋喃醇反應(yīng)，構(gòu)建出環(huán)戊酮并二氮雜七元環(huán)骨架。（如圖3 所示）

圖3

4 環(huán)戊酮橋環(huán)化合物的構(gòu)建

在Piancatelli 反應(yīng)中，如果呋喃醇片段中的引入親核位點，是否在發(fā)生相應(yīng)的piancatelli 反應(yīng)后，能夠繼續(xù)對烯酮片段發(fā)生Michael 加成反應(yīng)呢？2020 年Leboeuf 課題組[8]合成了2-氨基苯基呋喃醇底物，使之與胺類化合物反應(yīng)，反應(yīng)首先發(fā)生piancatelli 環(huán)化反應(yīng)，進(jìn)而分子內(nèi)的氮原子對烯酮片段發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，得到相應(yīng)的氮雜橋環(huán)化合物。（如圖4 所示）

圖4

5 結(jié)語

綜上所述，通過Piancatelli 反應(yīng)可以有效構(gòu)建出4-羥基（氨基）取代環(huán)戊烯酮骨架；將親核試劑與呋喃醇構(gòu)建在同一個分子內(nèi)，發(fā)生分子內(nèi)Piancatelli 反應(yīng)可以有效構(gòu)建出不同環(huán)徑大小的氮雜、氧雜螺環(huán)戊烯酮骨架；采用具有雙親核性能的親核試劑與呋喃醇反應(yīng)，發(fā)生Piancatelli 反應(yīng)后，進(jìn)而發(fā)生Michael 加成反應(yīng)，得到環(huán)戊酮并環(huán)結(jié)構(gòu)；在呋喃醇R 取代基引入親核基團(tuán)，使之與芳胺反應(yīng)，經(jīng)類似反應(yīng)路徑，可以構(gòu)建出氮雜含環(huán)戊酮片段的橋環(huán)化合物。本文從反應(yīng)底物設(shè)計角度，簡要綜述了Piancatelli反應(yīng)在有機合成的應(yīng)用研究進(jìn)展，期望能為本領(lǐng)域的研究起到一定的輔助與推動作用。