張麗娜 陳麗娟 王帥 李建勇 張閏

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，目前仍不可治愈[1-2]。因此，探索復(fù)發(fā)難治(refractory/relapsed, R/R)MM病人的治療方法一直是研究的熱點(diǎn)。近幾年來，大量的臨床研究顯示，靶向B細(xì)胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA)的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)修飾的T細(xì)胞免疫治療對(duì)R/R MM顯示出卓越的治療效果[3-5]。

然而在大多數(shù)CAR-T治療R/R MM的研究中，入組病人的中位年齡均不超過60歲，針對(duì)老年病人(年齡>65歲)接受CAR-T治療的臨床資料仍不足[5-6]。為進(jìn)一步探索靶向BCMA的CAR-T治療在老年(衰弱)病人中的安全性以及療效，現(xiàn)將本中心3例病人的臨床資料和治療過程總結(jié)如下。

1 病例與方法

1.1 病例 例1、例2為2017年3～8月于本中心入組靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞(LCAR-B38M)1期臨床試驗(yàn)(NCT03090659)的R/R MM病人，例3為2019年11月入組LCAR-B38M 2期臨床試驗(yàn)(NCT03758417)的病人。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得病人及家屬知情同意。病人均采用Frailty評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行老年綜合評(píng)估[7]。

1.2 CAR-T治療 病人在CAR-T細(xì)胞回輸前5 d采用環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案清除淋巴細(xì)胞，例1和例2采用CTX方案(環(huán)磷酰胺 300 mg/m2×3 d)，例3采用FC方案(氟達(dá)拉濱 25 mg/m2×3 d；環(huán)磷酰胺 250 mg/m2×3 d)。預(yù)處理方案后輸注LCAR-B38M細(xì)胞。

1.3 療效和毒性評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參照國際骨髓瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)[8]，采用CTCAE v. 4.03對(duì)治療不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)及CAR-T相關(guān)腦病綜合征(CAR T cell-related encephalopathy syndrome，CRES)的分級(jí)參照CARTOX工作組標(biāo)準(zhǔn)[9]。

2 結(jié)果

例1,男性，67歲，F(xiàn)railty評(píng)分1分(一般健康)。于2014年9月確診為MM IgA-κ型，DS分期Ⅲ期B組，國際分期系統(tǒng)(ISS)分期Ⅲ期，修正的國際分期系統(tǒng)(R-ISS)分期Ⅱ期，既往有高血壓、痛風(fēng)病史。熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)未檢出1q21擴(kuò)增、P53缺失、IGH重排。予PCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)方案誘導(dǎo)治療5個(gè)療程后達(dá)到完全緩解(complete response，CR)，病人拒絕行自體造血干細(xì)胞移植，繼續(xù)使用PCD方案3個(gè)療程。2015年11月起多次復(fù)發(fā)，先后予以TAD(沙利度胺、表柔比星、地塞米松)、MPT(馬法蘭、潑尼松、沙利度胺)及MP(馬法蘭、潑尼松)方案治療，化療過程中反復(fù)出現(xiàn)感染性發(fā)熱。2016年8月，病人出現(xiàn)頭部包塊及胸膜結(jié)節(jié)，穿刺病理證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，予以DCEP(地塞米松、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑)方案化療4個(gè)療程后，包塊仍未消退。2017年4月3日予以CAR-T細(xì)胞輸注(CAR+細(xì)胞輸注量為0.21×106/kg)，輸注后第7天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，評(píng)估為CRS反應(yīng)1級(jí)，予非甾體抗炎藥退熱治療。治療過程中未出現(xiàn)CRES，血液學(xué)毒性(2級(jí))及肝功能損害(1級(jí))予以對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。CAR-T細(xì)胞輸注2周后，病人頭部包塊及胸膜結(jié)節(jié)均明顯縮小，治療1個(gè)月后達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解(stringent complete response，sCR)，6個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，12個(gè)月后病人死亡。

例2,男性，73歲，F(xiàn)railty評(píng)分2分(衰弱)。于2013年12月確診為MMλ輕鏈型，DS分期Ⅲ期B組，ISS分期Ⅲ期，R-ISS分期Ⅲ期，既往有高血壓病史。FISH檢測(cè)提示1q21擴(kuò)增(47%+)，P53缺失(54%+)。予以Rd(來那度胺，地塞米松)方案誘導(dǎo)治療過程中，病人反復(fù)出現(xiàn)肺部感染。改用CPT(環(huán)磷酰胺、潑尼松、沙利度胺)小劑量化療，達(dá)到部分緩解(partial response，PR)。1年后疾病進(jìn)展，換用硼替佐米為基礎(chǔ)的方案2療程，因周圍神經(jīng)毒性明顯不能耐受，調(diào)整為Rd方案治療10個(gè)療程。達(dá)到PR后病人再次疾病進(jìn)展，予以MP方案2個(gè)療程化療。2017年6月出現(xiàn)骨痛加重，骨髓活檢可見原幼漿細(xì)胞結(jié)節(jié)樣增生，占有核細(xì)胞50%，考慮疾病再次復(fù)發(fā)。2017年7月7日予以CAR-T細(xì)胞輸注(CAR+細(xì)胞輸注量為0.28×106/kg)，輸注后第4天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40.0 ℃，評(píng)估為CRS反應(yīng)1級(jí)，予以退熱及對(duì)癥支持治療后，體溫降至正常。治療過程中未出現(xiàn)CRES，出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)、繼發(fā)感染，予以抗感染、刺激造血及輸注RBC、PLT后，相關(guān)指標(biāo)逐漸恢復(fù)。CAR-T細(xì)胞治療1個(gè)月后病人達(dá)到sCR，12個(gè)月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，17個(gè)月后病人死亡。

例3,女性，66歲，F(xiàn)railty評(píng)分1分(一般健康)。于2016年7月確診為MMκ輕鏈型，DS分期Ⅲ期A組，ISS分期Ⅰ期，R-ISS分期Ⅰ期，既往于2010年發(fā)現(xiàn)乳腺癌，行手術(shù)治療，術(shù)后未予放化療。FISH檢測(cè)未檢出1q21擴(kuò)增、P53缺失、IGH重排。確診后予以PCD方案化療4個(gè)療程后達(dá)到PR，第5個(gè)療程結(jié)束后出現(xiàn)24 h尿κ輕鏈增高，考慮病情復(fù)發(fā)，調(diào)整為VRd(硼替佐米、來那度胺、地塞米松)化療4個(gè)療程后達(dá)到PR，因自體造血干細(xì)胞采集困難，未能行移植。后一直予以BiRd(克拉霉素、來那度胺、地塞米松)方案治療19個(gè)療程，最佳療效為非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)。2019年11月檢測(cè)24 h尿κ輕鏈較前明顯增高，骨髓活檢提示原幼漿占40%，考慮疾病復(fù)發(fā)。2020年1月8日行CAR-T細(xì)胞輸注(CAR+細(xì)胞輸注量為0.65×106/kg)，第7天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.1 ℃，CRS評(píng)估為1級(jí)，予以非甾體抗炎藥退熱治療，其余3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為血細(xì)胞減少，對(duì)癥支持治療后均改善。CAR-T治療后1、6個(gè)月評(píng)估病情均為sCR，至今仍緩解中。

3 討論

BCMA是腫瘤壞死因子超家族的成員，目前已成為骨髓瘤CAR-T治療中最受矚目的抗原靶標(biāo)[10]。美國國家癌癥研究所開展了第一項(xiàng)靶向BCMA的CAR-T治療R/R MM的臨床試驗(yàn)(NCT02215967)，高劑量組治療的總有效率(overall response rate，ORR)為81%，62.5%(10/16)的病人獲得VGPR及以上的療效，3～4級(jí)CRS的發(fā)生率為37.5%[11]。證實(shí)了靶向BCMA的CAR-T在R/R MM病人中有良好的治療效果和安全性。國內(nèi)也開展了多項(xiàng)CAR-T的臨床試驗(yàn)。江松福等[12]報(bào)道了一項(xiàng)1期CT053(NCT03915184)治療R/R MM的臨床數(shù)據(jù)，ORR高達(dá)100%(13/13)。趙萬紅等[4]報(bào)道了LCAR-B38M(NCT03090659)的治療情況，ORR為88%(50/57)，CRS發(fā)生率為90%(51/57)，其中僅有4例為3級(jí)以上。

至今已有數(shù)十項(xiàng)BCMA-CAR-T治療R/R MM的臨床試驗(yàn)正在開展，入組的病人中以年輕、體能狀態(tài)較好的病人為主。美國國立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫顯示，目前MM初診病人中接近2/3 >65歲[6]，故為更好地指導(dǎo)臨床工作，針對(duì)老年MM病人開展研究是非常必要的。

本研究中3例老年病人經(jīng)Frailty評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估均具有一定的衰弱程度，所有病人均為蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療后復(fù)發(fā)，尤其例1病人出現(xiàn)髓外病變，經(jīng)大劑量化療后病情仍未得到緩解，治療難度較大。接受CAR-T細(xì)胞輸注后，ORR為100%，3例病人均可達(dá)到sCR，例1的髓外病灶也在治療后2周消失。療效持續(xù)時(shí)間：例1為5個(gè)月；例2為11個(gè)月；例3至今已持續(xù)緩解7個(gè)月，暫無疾病進(jìn)展表現(xiàn)。提示靶向BCMA的CAR-T治療有效性顯著。另一方面，所有病人治療過程中均出現(xiàn)了1級(jí)CRS反應(yīng),2級(jí)及以上的血液學(xué)毒性，其中例2出現(xiàn)了4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，并繼發(fā)感染。未有病人出現(xiàn)CRES和治療相關(guān)死亡，證實(shí)了LCAR-B38M的安全性良好。

與其他的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，本研究中病人的治療有效率類似，CRS及CRES發(fā)生的強(qiáng)度未見增高。另外，與年輕病人類似，老年病人治療過程中發(fā)生血液學(xué)毒性的比例較高，但老年病人因骨髓增殖能力減低、基礎(chǔ)疾病多，更易繼發(fā)重癥感染、出血及心腦血管事件，故治療過程中應(yīng)更多地關(guān)注其血液學(xué)毒性。

綜上所述，靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞(LCAR-B38M)治療老年(衰弱)R/R MM病人的有效性與年輕病人相比，無明顯差異。CAR-T特異性相關(guān)的不良反應(yīng)、CRS及CRES發(fā)生率及強(qiáng)度與年輕病人相比未見增加，提示治療安全性良好。而治療過程中血液學(xué)毒性明顯，需加強(qiáng)相關(guān)的支持治療。因此在老年(衰弱)MM病人出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)難治時(shí)，靶向BCMA的CAR-T可作為一種良好的治療選擇。