• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看

      ?

      生物標志物在孤獨癥診斷中的研究進展

      2021-01-08 17:33:53胡嘉銓姜志梅
      化工時刊 2021年5期
      關(guān)鍵詞:外泌體靶向標志物

      胡嘉銓 姜志梅

      (佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院,黑龍江 佳木斯154002)

      孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder,ASD)是一組發(fā)生于幼兒時期,復(fù)雜的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙疾病,主要臨床特征包括社交障礙、言語和非言語交流障礙以及重復(fù)性限制性行為[1],同時經(jīng)常伴有智力障礙、癲癇、焦慮和抑郁等合并癥[2]。據(jù)統(tǒng)計全世界孤獨癥患者總?cè)藬?shù)已有6700 萬人[3],比艾滋病、癌癥和糖尿病患者數(shù)的總和還多。過去二十年的數(shù)據(jù)顯示,孤獨癥的患病率持續(xù)上升[3]。孤獨癥的預(yù)后不佳,不但嚴重影響患者生活質(zhì)量,還會給家庭、社會帶來沉重負擔(dān)。大量證據(jù)表明早期干預(yù)可以有效改善ASD 兒童的預(yù)后[4,5]。但當前ASD 的早期診斷主要基于行為體征、癥狀、臨床觀察和行為評估,平均診斷年齡約為4.5 歲[6],可能會延誤診斷。目前學(xué)界研究人員開始關(guān)注到生物化學(xué)指標篩查,通過臨床實驗室化學(xué)檢測可以更為準確及時診斷ASD。尋找ASD 相關(guān)生物標志物,對于ASD 早期診斷、早期治療,改善患者預(yù)后具有重大意義。

      生物標志物是生物過程的客觀,可量化的特征。在醫(yī)學(xué)上,生物標志物是某種疾病狀態(tài)的嚴重性或存在性的可衡量指標,通常使用血液,尿液或其他組織等來檢測和評估。生物標志物與疾病的風(fēng)險或進展,或與疾病對給定治療的敏感性相關(guān)。它有助于早期診斷,疾病預(yù)防,藥物靶標識別,藥物反應(yīng)等,在醫(yī)學(xué)生物化學(xué)中起著重要作用。

      1 基于免疫反應(yīng)的生物標志物

      有證據(jù)表明ASD 與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)異常有關(guān)[7]。ASD 患者血漿白細胞介素IL -1、IL -6、IL-8、IL-12、干擾素γ 和巨噬細胞遷移抑制因子水平升高,TGF-β 水平降低[8]。據(jù)報道ASD 患者的血漿IgG 免疫球蛋白和自然殺傷細胞異常活化水平有所增加[9]。在ASD 兒童血漿中也檢測到了針對神經(jīng)細胞和腦組織的自身抗體[10]。取ASD 患者死亡后腦組織研究,發(fā)現(xiàn)其小膠質(zhì)細胞活化增加,通過使用小膠質(zhì)細胞放射性示蹤劑進行正電子發(fā)射計算機斷層掃描觀察證實了這一結(jié)果[11]。Momeni 等人使用SELDITOF(surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight)技術(shù)鑒定ASD 兒童血漿中潛在的多肽生物標志物[12]。這項研究得出三個相關(guān)的補體C3 肽在ASD 兒童和對照組兒童中的差異表達。Suzuki 等觀察到在ASD 受試者小腦、中腦、腦橋、梭狀回、前扣帶回和眶額皮層中激活的小膠質(zhì)細胞信號有增加[13]。盡管沒有收集到可驗證的數(shù)據(jù)集,但證實了基于免疫反應(yīng)方法檢測ASD 生物標志物的潛力。

      目前尚不清楚在ASD 患者中觀察到的免疫學(xué)變化是否完全與疾病有因果關(guān)系,但某些異常的免疫反應(yīng)變化似乎與行為變化有關(guān)。例如,以小鼠為對象研究表明,孕期孕婦的免疫激活會導(dǎo)致后代的ASD 行為[7],ASD 腦中失活的免疫細胞的增加可能會導(dǎo)致突觸可塑性的改變[14]。ASD 中的免疫反應(yīng)機制的研究能夠推進靶向治療的研發(fā),因此需要更深入的研究以鑒定出可靠的免疫標志物。

      2 MicroRNAs 和外泌體標志物

      MicroRNAs(MiRNAs)是一種微小內(nèi)源性非編碼調(diào)控RNA(通常有21 ~23 個核苷酸大?。?其功能是基因表達的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)[26],在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能表達中發(fā)揮重要作用[15]。Hicks 等人綜述了在ASD 患者中大腦、血液、唾液和嗅覺前體細胞miRNAs 表達模式的改變[16]。這項研究涵蓋了取自12 位ASD 患者的219 個靶向miRNA,所有靶向miRNA 通過兩項或兩項以上研究識別出27 個表達失調(diào)miRNAs。這些miRNAs 針對的是大腦中表達神經(jīng)發(fā)育與孤獨癥有關(guān)聯(lián)的基因。其中三個miRNAs(miR-23a-3p、miR-146a-5p 和miR-106b-5p)在多項研究中顯示出一致性失調(diào)[17]。血液[18-20]和唾液[21]中調(diào)節(jié)失調(diào)的miRNAs 可能成為ASD 潛在生物標志物,因為這些miRNAs 取樣簡單且容易保存。

      外泌體是由包括神經(jīng)元在內(nèi)的大多數(shù)細胞都能分泌,大小約100 nm 的細胞外小泡,含有蛋白質(zhì)、信使RNA (mRNA)、非編碼RNA(miRNA)和DNA[22]。從外周血中獲得的外周血外泌體在各種疾病研究領(lǐng)域均引起了學(xué)者關(guān)注。由于外泌體可以穿過血腦屏障,血液中循環(huán)外泌體有望揭示腦部疾病的病理生理性改變,成為ASD 生物標志物。

      3 血清素標志物

      血清素(Serotonin,5 -HT)主要存在于人類胃腸道、血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,通常認為在大腦中具有一定認知功能,可以提高社會交往性,調(diào)節(jié)情緒情感。5 -HT 是最早發(fā)現(xiàn)的血液中ASD 生物標志物之一,25% ~35%的ASD 患者血液中血清素水平持續(xù)升高并且其高水平是可遺傳的[23]。發(fā)育障礙中的高血清素血癥僅在孤獨癥患者中出現(xiàn)。合成外周血清素的腸道嗜鉻細胞從未在ASD 中被直接評估過。5 -HT 幾乎只存在于血小板中,當血小板通過腸道循環(huán)時,通過SERT 獲得5 -HT。故全血5 -HT 水平與SERT 介導(dǎo)的5 -HT 攝取相關(guān)[24]。5 -HT 的異常高水平受血清素受體基因SLC6A4 和整合素β 基因ITGB3 的遺傳變異調(diào)節(jié),有研究描述了一種攜帶SLC6A4 變體的小鼠模型,表現(xiàn)出高血清素血癥和包括社交缺陷和重復(fù)行為的行為變化[25]。上述研究為ASD 靶向藥物治療提供新的途徑,但5 - HT 作為ASD 的診斷生物標志物,特異性不強,仍需后續(xù)研究。

      4 代謝物組標志物

      代謝物組(Metabolome)指在一個生物細胞、組織、器官或生物體中所有的代謝產(chǎn)物的集合,而這些代謝物是此生物體基因表達的最終產(chǎn)物[26],是對特定的細胞過程遺留下的特殊化學(xué)指紋的系統(tǒng)研究。它被認為是生物標志物研究中發(fā)展最快的新方向。研究人員已從血液和尿液中發(fā)現(xiàn)了許多潛在的ASD生物標志物。Gevi 等人通過對2 ~7 歲的30 名ASD兒童與30 名正常兒童的對照研究,運用親水相互作用色譜(HILIC)- 超高效液相色譜- 質(zhì)譜聯(lián)用法(hydrophilic interaction chromatography-UHPLC and mass spectrometry)檢測,發(fā)現(xiàn)來自閉癥兒童和對照兒童中差異最大的是尿液代謝產(chǎn)物,孤獨癥兒童體內(nèi)優(yōu)先將色氨酸轉(zhuǎn)化為黃嘌呤酸和喹啉酸,并且褪黑素大幅降低。這些代謝異常與幾種已知與ASD 相關(guān)聯(lián)的共患病有關(guān),如癲癇發(fā)作、睡眠障礙和胃腸道癥狀[27]。國內(nèi)學(xué)者通過運用全自動生化分析儀測定ASD 兒童血液,監(jiān)測到酰肉堿譜變化,推測ASD 可能存在線粒體功能障礙和脂肪酸代謝異常。并且實驗結(jié)果支持將血液中的戊二酰肉堿和肉堿水平作為診斷ASD 的潛在生物標志物[28]。此外,Diéméet 等使用核磁共振和基于液相色譜-質(zhì)譜的方法分析了自閉癥兒童和健康對照的樣本[29]。結(jié)果表明,孤獨癥兒童與正常兒童的代謝產(chǎn)物差異最大的是吲哚硫酸鹽、N-ɑ-乙?;?L -精氨酸、甲基胍和苯乙酰谷氨酰胺,兩者差異最大的是硫代吲哚、N -甲基-乙?;?L-精氨酸、甲基胍和苯乙酰谷氨酰胺。而腸道細菌中色氨酸代謝產(chǎn)生的吲哚和吲哚硫酸鹽在ASD 患者尿液檢測中被重復(fù)發(fā)現(xiàn),證明它們是ASD生物標志物。

      5 討論

      由于目前為止ASD 的病因和發(fā)病機制尚未闡明,ASD 仍缺乏有效的防治藥物。多方研究已經(jīng)表明通過早期干預(yù)治療能夠改善ASD 兒童的預(yù)后。因此,ASD 的早期診斷至關(guān)重要。盡管孤獨癥相關(guān)研究學(xué)者已經(jīng)從多種途徑和領(lǐng)域?qū)SD 生物標志物進行研究探索,但由于孤獨癥譜系障礙的異質(zhì)性特點,有價值且能夠臨床應(yīng)用的ASD 生物標志物依然沒有產(chǎn)生,這也是當下孤獨癥生物標志物研究所面臨的困境與挑戰(zhàn)。要使生物標志物具有可使用的臨床價值,它需要高效率檢測、高度敏感和具體適用對象(即檢測對象限于明確界定的ASD 患者亞組或具體發(fā)育窗口期),并且應(yīng)在臨床上使用是成本不高又可行的。需注意現(xiàn)有的大多數(shù)研究都存在小樣本研究對象和獨立研究數(shù)據(jù)缺乏復(fù)制和再還原驗證,這使得生物標志物的可靠性評估難以實施。

      未來研究方向應(yīng)集中在可接觸的組織和體液(如血液和血細胞)中,識別可靠、非侵入性和廉價的生物標志物。通過這種方式,代謝產(chǎn)物、蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA 和外泌體可能是生物標志物的重要來源。同時應(yīng)更集中關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周血液或血細胞之間的一致性變化指標,重點關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生蛋白的變化。相信在研究人員的持續(xù)努力下,新型臨床適用性ASD 生物標志物的發(fā)展與敏感檢測必將為孤獨癥譜系障礙的早期診斷、靶向治療以及預(yù)后走向提供重要參考意義。

      猜你喜歡
      外泌體靶向標志物
      如何判斷靶向治療耐藥
      外泌體miRNA在肝細胞癌中的研究進展
      中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志(2021年6期)2021-08-14 02:21:56
      間充質(zhì)干細胞外泌體在口腔組織再生中的研究進展
      循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進展
      毛必靜:靶向治療,你了解多少?
      肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
      外泌體在腫瘤中的研究進展
      膿毒癥早期診斷標志物的回顧及研究進展
      冠狀動脈疾病的生物學(xué)標志物
      靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
      昌江| 房产| 淮滨县| 广灵县| 临夏县| 兰考县| 远安县| 彰武县| 桂平市| 台北县| 株洲县| 常山县| 滁州市| 厦门市| 北京市| 怀仁县| 和硕县| 霍州市| 随州市| 赣州市| 平利县| 惠东县| 崇义县| 新竹市| 瑞昌市| 都江堰市| 平遥县| 淅川县| 尼木县| 来凤县| 宜川县| 安新县| 温宿县| 通化市| 长丰县| 临泉县| 扎赉特旗| 延安市| 延吉市| 鸡西市| 彭泽县|