蔡小凡 鄧躍毅

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是一種以足細(xì)胞靶抗原與自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮側(cè)，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚為主要病理表現(xiàn)的腎小球疾病。根據(jù)是否存在明確病因，MN可被分為原發(fā)性和繼發(fā)性。在繼發(fā)性MN中，腫瘤是重要的繼發(fā)因素之一。有研究[1]結(jié)果表明，MN是腫瘤相關(guān)性腎小球疾病最為常見的病理類型，其中以實體腫瘤中的肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌居多[2]?，F(xiàn)階段，癌癥已成為我國患者死亡的首要病因[3]，而MN的發(fā)病率亦呈現(xiàn)日漸升高的趨勢[4]。因此，明確MN與腫瘤之間的聯(lián)系對防治繼發(fā)性MN具有重要的意義。近年來，隨著研究的不斷深入，包括磷脂酶A2受體(PLA2R)及1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)在內(nèi)的多個MN足細(xì)胞靶抗原被發(fā)現(xiàn)[5]。本文就足細(xì)胞靶抗原與腫瘤相關(guān)性MN進(jìn)行如下綜述，以期為及時發(fā)現(xiàn)與診治腫瘤相關(guān)性MN提供思路。

1 PLA2R

PLA2R是首個被發(fā)現(xiàn)的成人MN的靶抗原，被廣泛應(yīng)用于MN的臨床診斷、鑒別診斷與療效評價中。多個研究[6-8]結(jié)果證實，PLA2R是原發(fā)性MN最主要的自身抗原，70%以上的成人原發(fā)性MN患者的組織學(xué)和(或)血清學(xué)檢測中發(fā)現(xiàn)PLA2R呈陽性。而繼發(fā)性MN患者PLA2R陽性率約為20%[9]。近期研究[10]發(fā)現(xiàn)，132例PLA2R抗體陽性的MN患者中，35例有明確的繼發(fā)因素，其中以惡性腫瘤最多(15例)。我國學(xué)者在一項包含36例腫瘤相關(guān)性MN的研究[11]中發(fā)現(xiàn)，12例患者表現(xiàn)為腎小球和血清PLA2R抗體雙陽性，2例患者表現(xiàn)為單一的組織學(xué)或血清學(xué)檢測陽性。另一項單中心回顧性研究[12]提示，12例腫瘤相關(guān)性MN患者中，2例表現(xiàn)為組織學(xué)和血清學(xué)檢測雙陽性，2例表現(xiàn)為組織學(xué)單一陽性。采用PLA2R抗體鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性MN，以及其他類型腎小球疾病的特異度的研究[13]結(jié)果顯示： PLA2R鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性MN的診斷特異度僅為71.9%，而表現(xiàn)為PLA2R抗體陽性的10例對照組患者中有7例為腫瘤相關(guān)性MN。美國梅奧診所近期關(guān)于MN靶抗原的研究[14]認(rèn)為，繼發(fā)因素相關(guān)疾病的存在并不影響PLA2R陽性MN的臨床和病理特征，腫瘤與PLA2R陽性MN似乎并無因果關(guān)系。但關(guān)于PLA2R在正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中功能的研究[15]結(jié)果表明，PLA2R可誘導(dǎo)Janus激酶2(JAK2)和雌激素相關(guān)受體α(ERRα)調(diào)控線粒體蛋白活化并增加活性氧生成，具有作為腫瘤抑制因子的潛在作用，而其配體磷脂酶A2(PLA2)亦是多種癌癥中加速細(xì)胞凋亡和病變的重要調(diào)節(jié)因子。這又說明PLA2R與腫瘤并非毫無關(guān)聯(lián)。此外，日本學(xué)者最新報道的有關(guān)腎細(xì)胞癌繼發(fā)MN的病例顯示，PLA2R可在腎小球和腫瘤組織中呈雙陽性，亦從一定程度上說明腫瘤相關(guān)性MN中PLA2R陽性并非巧合[16]。該病例中腎小球免疫球蛋白(Ig)G亞型檢測顯示，IgG1～3為陽性，IgG4為陰性，與PLA2R陽性原發(fā)性MN以IgG4沉積為主的情況并不一致。曾有研究[17]認(rèn)為，IgG4在腫瘤相關(guān)性MN中相對少見。但我國學(xué)者的研究[11]結(jié)果卻表明，即使在PLA2R陰性的腫瘤相關(guān)性MN中，以腎小球IgG4為主的沉積仍可占到50%左右。近期研究[18]亦提示，抗原特異性的IgG亞型并不能區(qū)分原發(fā)性MN和腫瘤相關(guān)性MN，也不能預(yù)測疾病的預(yù)后，而PLA2R陽性的原發(fā)性MN和腫瘤相關(guān)性MN可能存在相同發(fā)病機(jī)制。因此，對于新發(fā)的PLA2R陽性MN患者仍應(yīng)積極進(jìn)行腫瘤篩查以避免漏診。

2 THSD7A

THSD7A是繼PLA2R之后被發(fā)現(xiàn)的又一MN靶抗原。盡管僅有2%～3%的成人MN THSD7A呈陽性，但其卻是第一個被證實與腫瘤相關(guān)的自身抗原。在2016年報道的1例膽囊癌相關(guān)MN中，患者的腎小球、腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞浸潤的淋巴結(jié)中THSD7A均呈陽性；從術(shù)后化學(xué)治療(簡稱化療)2周開始，患者的血清THSD7A抗體持續(xù)轉(zhuǎn)陰并且蛋白尿明顯減少，充分說明了THSD7A與該腫瘤具有相關(guān)性[19]。PLA2R與THSD7A的主要發(fā)現(xiàn)者Beck認(rèn)為，THSD7A陽性的腫瘤相關(guān)性MN的發(fā)病機(jī)制可能是腫瘤組織過度表達(dá)THSD7A，造成自身抗原區(qū)域性提呈給免疫系統(tǒng)，隨后激活針對THSD7A的體液免疫應(yīng)答，最終使腎小球足細(xì)胞成為靶標(biāo)而導(dǎo)致MN發(fā)生[20]。但隨后的研究卻發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織與腎小球并不一定同時出現(xiàn)THSD7A陽性。一部分患者的腫瘤組織中THSD7A呈陰性，腎小球中THSD7A呈陽性[21]；而另一部分病例正好相反[11]，提示可能還存在其他發(fā)病機(jī)制。有研究利用組織微陣列免疫組織化學(xué)技術(shù)對70多種腫瘤組織的2萬多個組織點進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)THSD7A可表達(dá)于多種腫瘤組織中，且具有高度差異性。與同種類非腫瘤組織表達(dá)狀態(tài)相比，THSD7A在腫瘤實體中表達(dá)量的差異增加或減少與不同腫瘤的特異性標(biāo)志物相關(guān)，且具有預(yù)后預(yù)測價值[22]，這可能是THSD7A在腎小球和腫瘤組織中表達(dá)不一致的原因。近期一項包含177例MN患者的多中心回顧性研究[23]結(jié)果表明，THSD7A陽性患者即使在腎活組織檢查(簡稱活檢)時未被發(fā)現(xiàn)罹患腫瘤，其在隨訪期間發(fā)生腫瘤的風(fēng)險亦明顯高于其他類型靶抗原陽性的MN患者。而日本亦有關(guān)于直腸癌手術(shù)3年后才出現(xiàn)THSD7A陽性MN的病例報道[24]。所以對于THSD7A陽性MN患者，不僅在確診MN時，在之后的隨訪過程中也應(yīng)注重篩查腫瘤。而對惡性腫瘤患者亦應(yīng)加強(qiáng)對THSD7A的組織學(xué)和血清學(xué)檢測，以求盡早發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生的繼發(fā)性MN。此外，有研究[25]結(jié)果顯示，THSD7A陽性的腫瘤相關(guān)性MN可同時伴有腎小球PLA2R陽性。因此，對PLA2R陽性的MN患者也不應(yīng)忽視THSD7A的檢測。

3 神經(jīng)表皮生長因子樣1蛋白(NELL-1)

NELL-1是2020年由Sethi等[26]首先報道的又一種MN靶抗原。該研究[26]發(fā)現(xiàn)，126例PLA2R陰性的MN患者中，29例表現(xiàn)為NELL-1陽性，而在PLA2R陽性的患者中NELL-1檢測均為陰性。NELL-1一度被認(rèn)為與原發(fā)性MN密切相關(guān)。但隨后的研究[27]卻發(fā)現(xiàn)，在111例腫瘤相關(guān)性MN中，30例NELL-1呈陽性。按抗原鑒定種類分析癌癥患病率時，NELL-1陽性率居首位(33%)，且遠(yuǎn)高于THSD7A和PLA2R[28]。單純節(jié)段性MN是一種少見的病理類型，表現(xiàn)為IgG節(jié)段性而非連續(xù)性的沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，僅占MN的2.5%左右[28]。但93.4%的NELL-1陽性MN表現(xiàn)為節(jié)段性MN，且IgG亞型以IgG1而非IgG4沉積為主。目前，NELL-1抗體檢測尚未廣泛用于臨床，上述病理特征有助于對NELL-1陽性MN進(jìn)行初步判別。此外，NELL-1在腫瘤中的表達(dá)并不罕見，但只有部分患者會發(fā)展為MN。因此，相關(guān)的基因背景及觸發(fā)誘因有待進(jìn)一步研究[29]。

4 其他靶抗原

在PLA2R之前，中性內(nèi)肽酶(NEP)即被證實為首個人類MN的靶抗原[30]。盡管最新研究結(jié)果顯示，調(diào)控NEP可發(fā)揮抑制腫瘤的作用[31]，但NEP作為MN靶抗原卻僅出現(xiàn)在新生兒MN中。而隨著腎小球激光顯微切割技術(shù)及質(zhì)譜的應(yīng)用，MN靶抗原的識別已經(jīng)進(jìn)入了一個全新的時代。近年來外泌素1/2 (EXT1/2)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM-1)、信號素3B(semaphorin 3B，Sema3B)等相繼被證實為MN的自身抗原。其中EXT1/2和NCAM-1被證實與狼瘡性MN關(guān)系密切[32-33]，而Sema3B則多見于兒童患者[34]。但這些抗原可在不同腫瘤生長演變中發(fā)揮作用。其中，EXT1可以通過調(diào)控乙酰肝素酶影響小鼠骨肉瘤細(xì)胞的遷移[35]。Sema3B可表達(dá)于不同級別子宮內(nèi)膜癌[36]。孕酮和1,25-二羥維生素D3可通過上調(diào)Sema3B表達(dá)來抑制子宮內(nèi)膜癌的生長[37]。NCAM-1高表達(dá)于包括小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種具有神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌分化的惡性腫瘤中[38]。因此，盡管上述靶抗原與腫瘤相關(guān)性MN之間的相關(guān)性尚無明確報道，但亦不能排除其與腫瘤相關(guān)。

綜上所述，在已知的MN足細(xì)胞靶抗原中，NELL-1和THSD7A與惡性腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。其中，絕大多數(shù)NELL-1陽性MN的病理特征表現(xiàn)為節(jié)段性MN，IgG亞型以IgG1沉積為主，有助于與其他靶抗原所致的MN相鑒別。THSD7A陽性MN在隨訪期間發(fā)生腫瘤的風(fēng)險明顯偏高，需注意對腫瘤進(jìn)行定期跟蹤篩查。而惡性腫瘤患者中亦有在發(fā)病數(shù)年后繼發(fā)THSD7A陽性MN的可能，故需要加強(qiáng)對該抗原的監(jiān)測。作為特發(fā)性MN的主要抗原， PLA2R陽性MN患者中有部分與腫瘤相關(guān)，且存在合并THSD7A陽性的情況。因此，對于PLA2R陽性，特別是處于腫瘤高發(fā)年齡段PLA2R陽性MN患者仍應(yīng)加強(qiáng)腫瘤的篩查，同時應(yīng)檢測THSD7A，以避免誤診、漏診。EXT1/2、NCAM-1、Sema3B等新型靶抗原與腫瘤之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實。