王 喆, 張 頤

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科, 遼寧 沈陽, 110001)

卵巢癌是女性與癌癥相關(guān)死亡的第五大原因, 5年總生存率不足30%[1]。多數(shù)患者經(jīng)腫瘤細胞減滅術(shù)和鉑類等化療藥物治療后仍會復(fù)發(fā)。對于此類患者，二次化療成為備選方案，但其療效十分有限，且存在化療藥物在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險[2]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)激素類藥物在卵巢腫瘤的治療中具有一定的療效，特別是在聯(lián)合其他藥物時，可提高治療效果，改善內(nèi)分泌治療耐藥的情況。內(nèi)分泌治療藥物有可能成為復(fù)發(fā)性或耐藥性卵巢癌的替代治療手段，為卵巢癌患者提供化療以外的其他備選方案，以改善預(yù)后。本文主要對卵巢癌各類型的激素類藥物以及潛在聯(lián)合用藥方案的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 內(nèi)分泌治療藥物

1.1 抗雌激素藥物

研究[3]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體(ER)在卵巢腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中占據(jù)重要地位。ER在40%～80%的卵巢癌細胞中表達，當雌激素與之結(jié)合后可促進癌細胞的存活和增殖[4]。選擇性ER下調(diào)劑、芳香化酶抑制劑和選擇性ER調(diào)節(jié)劑等抗雌激素藥物能夠拮抗雌激素及其受體，為激素受體陽性的復(fù)發(fā)或耐藥性卵巢癌提供了新的治療思路。

1.1.1 選擇性雌激素受體下調(diào)劑: 氟維司群屬于選擇性ER下調(diào)劑的代表性藥物。2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)卵巢癌臨床實踐指南[5]提出，氟維司群等激素類藥物可應(yīng)用于侵襲性交界性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣癌以及低級別漿液性癌，作為初治、初治后維持以及復(fù)發(fā)患者治療的備選藥物。ANDERSEN C L等[6]研究發(fā)現(xiàn), ERα具有調(diào)節(jié)高級別漿液性卵巢癌細胞增殖的作用，與他莫昔芬相比，氟維司群阻斷ERα的作用更強。ARGENTA P A等[7]進行了Ⅱ期臨床試驗, 26例ER陽性卵巢癌患者接受氟維司群治療(第1天肌注500 mg, 第15、29天肌注250 mg,之后每28 d注射1次)。其中, 2例患者達到完全緩解或部分緩解, 13例保持病情穩(wěn)定，平均疾病進展時間為86 d, 患者的不良反應(yīng)輕微，僅3例出現(xiàn)頭痛或腋臭的1級不良反應(yīng)。盡管氟維司群的總體應(yīng)答率較低，但疾病穩(wěn)定較常見。通過組織微陣列等技術(shù)尋找對氟維司群敏感的卵巢癌生物標志物發(fā)現(xiàn)，三葉因子1和波形蛋白能夠預(yù)測患者的無進展生存期(PFS), 二者表達與PFS顯著正相關(guān)[8], 這表示氟維司群可能有助于治療三葉因子1和波形蛋白高表達的患者，但仍需后續(xù)研究驗證。此外，利用組織化學(xué)評分法評估ERα的功能(例如IGFBP3基因的表達等)，將有助于確定從內(nèi)分泌治療中獲益的人群[6]。總之，氟維司群可能對部分卵巢腫瘤有效，但應(yīng)進一步擴大臨床試驗納入的患者數(shù)量，以獲得更可靠的數(shù)據(jù)。

1.1.2 芳香化酶抑制劑: 芳香化酶抑制劑(AIs)主要有依西美坦、來曲唑和阿那曲唑。AIs通過抑制雌激素生成而發(fā)揮治療作用，單獨應(yīng)用AIs治療卵巢癌有一定效果。HEINZELMANN-SCHWARZ V等[4]在化療后的高級別漿液性卵巢癌患者中使用來曲唑單藥維持治療(2.5 mg/d), 明顯延長了無復(fù)發(fā)間隔，治療24個月后，來曲唑組60%患者未復(fù)發(fā)，而在未接受來曲唑治療的患者中，未復(fù)發(fā)比例為38.5%。治療期間多數(shù)患者耐受性良好，僅2例因潮熱、疲勞、骨痛等輕微副作用而中斷治療。Paragon(ANZGOG-0903)試驗顯示，阿那曲唑單藥治療方案的PFS為2.1～3.1個月，臨床獲益持續(xù)時間為2.8～11.7個月。盡管超過70%的患者在服用阿那曲唑后6個月內(nèi)進展，但22%的患者繼續(xù)治療超過6個月[9]。AIs單藥治療為部分激素受體陽性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者帶來持久的臨床益處，有助于延緩疾病進展和后續(xù)化療時間，但目前缺乏有效的方法篩選可能從中獲益的人群。

1.1.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑: 他莫昔芬和奧美昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的代表性藥物，二者在分子靶向治療時代中可能發(fā)揮重要作用。CHAN K K L等[10]報道，他莫昔芬治療卵巢癌的臨床受益率高達56%。然而，與化療藥物相比，他莫昔芬似乎并未延長鉑耐藥卵巢癌患者的PFS(P=0.003), 二者總生存期無差異[11]。盡管化療藥物在治療上可能更有利，但其毒性較大，如患者會經(jīng)受嚴重的胃腸道反應(yīng)等，在很大程度上影響患者的生活質(zhì)量。健康相關(guān)生命質(zhì)量評估支持該結(jié)果，化療組患者的社會功能和身體功能的惡化程度比他莫昔芬組高10%[11]。因此，在不影響患者總生存期的前提下，更推薦使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，以提高患者的生活質(zhì)量，他莫昔芬等選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑有望成為化療的替代藥物。

1.2 其他藥物

雄激素在卵巢腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。數(shù)據(jù)顯示，雄激素受體(AR)表達于40%～50%的卵巢癌中, AR信號通路不僅參與腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，而且與卵巢癌化療耐藥有關(guān)[12-14]。AR拮抗劑——恩雜魯胺通過阻斷雄激素與AR結(jié)合來發(fā)揮抗腫瘤作用。PARK B Y等[15]建立小鼠卵巢癌異種移植模型來驗證恩雜魯胺的療效發(fā)現(xiàn)，恩雜魯胺組的腫瘤體積顯著低于雄激素暴露組(P=0.045), 將恩雜魯胺的藥物劑量從30 mg/kg提高到50 mg/kg后，腫瘤的體積由1 031 mm3降低至318 mm3, 提示其抗腫瘤作用呈劑量依賴性。

2 聯(lián)合用藥方案

總體而言，內(nèi)分泌藥物單藥治療的臨床受益率為41%[16]。當聯(lián)合分子靶向藥物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、抗血管生成藥物、細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑和化療藥物等，可能會發(fā)揮協(xié)同作用和藥物增敏作用，治療效果優(yōu)于單藥治療。

2.1 聯(lián)合絲裂原活化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑

絲裂原活化蛋白激酶信號通路的異常激活與ER表達缺失和激素抵抗有關(guān)。絲裂原活化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPKK/MEK)抑制劑可誘導(dǎo)ER過表達，提高對ER拮抗劑的敏感性[17-18]。MEK抑制劑——司美替尼可呈劑量依賴性地抑制pMAPK, 并誘導(dǎo)細胞G0/G1期阻滯[19]。臨床試驗(NCT00551070)顯示，司美替尼能夠使15%的低級別漿液性卵巢癌或腹膜癌患者獲得完全或部分緩解, 65%達到疾病穩(wěn)定，中位PFS為11個月[20]。當MEK抑制劑與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用時，可協(xié)同抑制卵巢腫瘤的生長[19]。HOU J Y等[18]通過構(gòu)建裸鼠異種移植瘤模型確定氟維司群單獨或聯(lián)合MEK抑制劑PD0325901治療的效果。治療21 d后，聯(lián)合用藥組腫瘤的平均體積(約375 mm3)顯著小于氟維司群單藥治療組(約1 688 mm3,P=0.002)。BUSSIES P L等[17]將曲美替尼和氟維司群聯(lián)合用于1例ER陽性的復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者，患者獲得了9個月的PFS。KATO S等[21]報道了類似的結(jié)果，他們將曲美替尼和來曲唑聯(lián)合用于1例ER陽性伴KARS突變的患者，經(jīng)3～4個月的治療后，腫瘤大小減少了50%以上，糖類抗原125從>15 000 U/mL降至1 265 U/mL, 患者PFS超過19個月。目前的研究結(jié)果支持對MEK抑制劑聯(lián)合氟維司群進行臨床試驗研究，以確定該方案的有效性和患者耐受性。

2.2 聯(lián)合哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

雌激素與ER結(jié)合后可激活多條信號通路，其中包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。mTOR信號通路不僅調(diào)控腫瘤細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，而且影響內(nèi)分泌藥物的療效[22-23]。mTOR抑制劑—依維莫司聯(lián)合AIs在部分ER陽性的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中顯示出一定的療效。BOUSSIOS S等[22]采用依維莫司(10 mg/d)和來曲唑(2.5 mg/d)聯(lián)合用藥方案，其中47%的患者在12周內(nèi)病情無進展，中位生存期為13個月。阿那曲唑聯(lián)合依維莫司顯示出類似的結(jié)果, 20%的患者達到疾病穩(wěn)定，部分緩解或完全緩解時間在6個月以上[24]。聯(lián)合用藥的主要不良反應(yīng)包括貧血、皮疹、疲乏、口腔黏膜炎和高血糖等，僅30%患者會出現(xiàn)3級不良反應(yīng)[24-25]?？傮w上，依維莫司聯(lián)合AIs并未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，該方案的藥物毒性可控，并隨著依維莫司劑量的減少而降低。

2.3 聯(lián)合抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)常在卵巢癌中過度表達，其通過作用于內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)腫瘤血管形成，進而促使腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。VEGF抑制劑能夠特異性結(jié)合VEGF位點，阻斷其與受體相互作用，抑制腫瘤新生血管生成[26]。VEGF抑制劑—貝伐單抗聯(lián)合化療已被批準用于卵巢癌的一線治療和維持治療[27]。貝伐單抗單藥治療卵巢癌，可使20.8%的患者在12個月后無腫瘤復(fù)發(fā)，而貝伐單抗聯(lián)合來曲唑治療，這一比例升高至87.5%。聯(lián)合用藥使患者的無復(fù)發(fā)生存期由8.8個月增加至21.6個月(P=0.026)[4]。此外，米非司酮聯(lián)合貝伐單抗的治療策略可減少產(chǎn)程、降低術(shù)后出血風(fēng)險，有助于提高妊娠合并卵巢癌患者的生存率[28]。

2.4 聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑能夠阻止G1期向S期轉(zhuǎn)變，使細胞停滯在G1期，阻斷細胞周期進程[29]。CDK4/6抑制劑與AIs聯(lián)合治療卵巢癌已被報道，并顯示出一定的療效。FRISONE D等[30]將帕博西尼與來曲唑用于1例CDKN2A基因純合缺失的漿液性卵巢癌患者。治療期間患者的腸道功能恢復(fù)，腫瘤大小降低了46%, 僅發(fā)生2次中性粒細胞減少的不良反應(yīng)。另有研究[31]顯示，來曲唑和瑞博西尼聯(lián)合用藥，使50%卵巢癌患者獲得12周PFS。盡管尚缺乏關(guān)于該方案的大樣本臨床數(shù)據(jù)，但CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用可能成為今后的研究重點。

2.5 聯(lián)合化療藥物

促性腺激素釋放激素激動劑、AR拮抗劑等內(nèi)分泌藥物聯(lián)合化療藥物，可能會發(fā)揮化療增敏作用，提高化療藥物的抗腫瘤活性，且藥物毒性不會因二者聯(lián)用而增加[32]。另外，戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素激動劑可減少順鉑對卵巢功能的損傷，對卵巢具有保護作用[33]。數(shù)據(jù)[34]顯示，應(yīng)用戈舍瑞林使卵巢衰竭發(fā)生率降低14%, 而妊娠發(fā)生率增加10%, 在使用化療藥物時，聯(lián)合戈舍瑞林可起到預(yù)防卵巢衰竭的作用，降低提前絕經(jīng)的風(fēng)險。AR在紫杉醇耐藥的卵巢癌中起著關(guān)鍵作用，AR和ABCB1蛋白在紫杉醇耐藥的卵巢癌細胞中表達上調(diào), ABCB1蛋白過度表達與化療耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)以及預(yù)后不良顯著相關(guān)[35]。如果將AR基因沉默，會使卵巢癌耐藥細胞株對紫杉醇的敏感性提高3倍, AR拮抗劑—比卡魯胺使AR失活，下調(diào)ABCB1蛋白的表達，增強紫杉醇的細胞毒性[35], 因此，卵巢功能不良或紫杉醇耐藥的卵巢癌患者可考慮加用內(nèi)分泌藥物，以提高療效并保護卵巢功能。然而，化療藥物與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用是否明顯增加藥物的不良反應(yīng)，還有待研究。

3 總結(jié)與展望

內(nèi)分泌治療為復(fù)發(fā)性和耐藥性卵巢癌的治療指明了新方向。與傳統(tǒng)化療藥物相比，激素類藥物具有藥物毒性更低、不良反應(yīng)較少、費用低廉等優(yōu)勢，有望推遲后續(xù)化療時間。目前有臨床試驗(NCT01974765)正在評估恩雜魯胺等激素類藥物的療效，但尚缺乏可用數(shù)據(jù)。各種潛在的聯(lián)合用藥方案為卵巢癌的內(nèi)分泌治療開辟了道路，有可能發(fā)展為安全有效的抗腫瘤策略。一些旨在評估來曲唑與CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥的II期臨床試驗(NCT03936270、NCT03673124)也正在進行中?？傊?，內(nèi)分泌治療在卵巢癌中具備發(fā)展前景，但如何篩選可能從中受益的人群以及對激素類藥物敏感的生物標志物等，應(yīng)成為未來研究的重點方向。