殷玉明，戴允楠，李青山

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，河北 承德 067000)

0 引言

化療是惡性腫瘤的主要治療手段，藥物的耐藥性的產(chǎn)生是治療失敗的主要原因。如何降低化療的耐藥性，進一步提高療效是目前癌癥臨床管理面臨的重要問題之一。越來越多的最新證據(jù)表明，化療藥物耐藥性往往是由腫瘤的酸性微環(huán)境引發(fā)的，常見的化療藥物多數(shù)為弱堿，它們在腫瘤酸性微環(huán)境中被快速中和[1]，從而不能進入癌細胞，導(dǎo)致癌細胞內(nèi)藥物濃度降低，產(chǎn)生耐藥性。質(zhì)子泵抑制劑可以通過抑制空泡型質(zhì)子泵(V-ATPase)的活性來調(diào)節(jié)腫瘤的酸性微環(huán)境，改善化療藥物耐藥性，因此，在癌癥化療期間，使用質(zhì)子泵抑制劑，可以提高抗癌藥物的療效[2]。本文就化療聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的最新研究進展進行綜述，以期為惡性腫瘤治療提供新策略。

1 質(zhì)子泵抑制劑在腫瘤微環(huán)境中的作用

質(zhì)子泵是一種廣泛存在于生物膜上膜蛋白，能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運氫離子，其中人體中最常見的包括空泡型質(zhì)子泵，這種膜蛋白位于溶酶體膜、高爾基體的囊泡膜等小泡膜上，主要參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的酸性，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在化療耐藥性中起著重要作用。V-ATPase是一種依賴于ATP的質(zhì)子泵，它通過運輸H+來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)和細胞外的pH值[3]，V-ATPase的過表達使腫瘤細胞胞質(zhì)保持中性pH值，從而導(dǎo)致細胞外酸化。Lee等人發(fā)現(xiàn)[4]，V-ATPase mRNA的表達升高與存活率低顯著相關(guān)。腫瘤細胞酸性微環(huán)境與腫瘤的增殖、耐藥、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制V-ATPase會導(dǎo)致細胞膜上的pH梯度喪失，升高細胞外pH值，降低細胞內(nèi)pH值，從而引起腫瘤細胞生長緩慢和死亡增加。此外，一些人類腫瘤細胞在細胞內(nèi)溶酶體型囊泡中顯示出升高的V-ATPase活性，導(dǎo)致細胞內(nèi)酸性囊泡中的藥物隔離，胞質(zhì)中的藥物通過分泌途徑從細胞中被擠出，這與腫瘤細胞對癌癥化療藥物的耐藥性密切相關(guān)。因此，V-ATPase應(yīng)被認為是開發(fā)抗腫瘤治療的一個有前途的靶點。

質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitorsPPIs)是目前治療胃食管反流和消化性潰瘍疾病最常用的處方藥物之一，目前研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的抗腫瘤作用存在多種機制：第一，質(zhì)子泵抑制劑通過抑制空泡型質(zhì)子泵(V-ATPase)的活性來調(diào)控腫瘤細胞內(nèi)的pH值，從而調(diào)節(jié)腫瘤的酸性微環(huán)境，抑制腫瘤細胞的生長，加快其凋亡，進而改變腫瘤細胞的惡性生物學(xué)行為[5]；第二，通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞內(nèi)細胞器的 pH 梯度來改變抗腫瘤藥物在細胞內(nèi)的分布，增加細胞核對藥物的攝取，增強腫瘤對化療藥物的敏感性；第三，沃伯格效應(yīng)提出糖酵解為腫瘤細胞的主要獲能方式[6]，乳酸的堆積進一步促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，質(zhì)子泵抑制劑能通過抑制糖酵解關(guān)鍵酶的活性，抑制腫瘤細胞的增殖，并選擇性地誘導(dǎo)其凋亡[7]。

2 質(zhì)子泵抑制劑對化療增敏作用在細胞水平及動物模型中的研究

Luciani等人[3]研究了不同人類腫瘤細胞系(22個黑色素瘤、2個結(jié)腸腺癌、2個乳腺癌和2個卵巢癌細胞系)對常見化療藥物(順鉑、5-氟尿嘧啶、阿霉素和長春新堿等)的敏感性與應(yīng)用PPIs時機的關(guān)系，證明PPIs(如奧美拉唑、埃索美拉唑或泮托拉唑)的體外預(yù)處理恢復(fù)并增加了腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性，預(yù)處理時間為應(yīng)用化療藥物前24小時，而同時應(yīng)用PPIs聯(lián)合化療藥物并未帶來增敏效果。此外，口服奧美拉唑預(yù)處理增強了植入黑色素瘤細胞的小鼠對順鉑的敏感性。同時進行了體內(nèi)實驗以證實奧美拉唑和紫杉醇在異種移植小鼠模型中對腫瘤的協(xié)同作用。與抑制V-ATPase活性一致的結(jié)果是，在腫瘤細胞中PPI的應(yīng)用增加了細胞外的pH值和細胞內(nèi)囊泡的pH值，進一步證據(jù)表明，用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)處理，通過抑制細胞外環(huán)境和/或細胞內(nèi)囊泡的酸化而增強了抗腫瘤效果。因此，PPIs預(yù)處理通過靶向腫瘤細胞中的V-ATPase，可增強抗癌藥物的抗腫瘤效果和敏感性。

Ihraiz Worood G.等人[8]最新指出，PPIs(蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑)也通過誘導(dǎo)細胞凋亡，以劑量依賴性方式抑制不同亞型(MDAMB-231、MCF7和T47D)乳腺癌細胞的生長。PPIs與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致三種細胞株生存力的協(xié)同抑制，抑制了細胞遷移。在其他非胃腸道腫瘤的研究中，Lu Xiaodong等人[9]的研究表明，在植入人肝細胞癌細胞的小鼠模型中，對V-ATPase的敲除顯著降低了原發(fā)性腫瘤的生長，并抑制了肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。De Milito，A.等人[10]對植入人黑色素瘤的SCID小鼠的體內(nèi)研究指出，質(zhì)子泵抑制劑誘導(dǎo)的腫瘤生長延遲與腫瘤組織中酸堿度梯度的明顯降低一致。Lugini，L等人[11]發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑是最有效的抗腫瘤細胞的單一藥物，進一步研究了蘭索拉唑?qū)Χ喟l(fā)性骨髓瘤細胞系的療效，表明這種藥物能夠誘導(dǎo)對這種惡性腫瘤的強烈腫瘤抑制作用，導(dǎo)致胱天蛋白酶非依賴性細胞死亡。同時，胃癌模型中也得到相似結(jié)論，Shen，Y .等人[12]研究得出，PPIs能夠抑制胃癌細胞系中的mTOR信號和其他代謝途徑，增強阿霉素對胃癌異種移植小鼠的抗腫瘤效果。Zheng，Z.等人[13]的胃癌模型中，PPIs通過抑制增殖、球體形成和5-氟尿嘧啶的化療耐藥性，誘導(dǎo)腫瘤干細胞凋亡。

因此，質(zhì)子泵抑制劑不僅可以被認為是化學(xué)增敏劑，而且可以被認為是一類新的抗腫瘤藥物。

3 質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合化療藥物在臨床中的應(yīng)用

Ferrari，S.等人[14]進行了一項多中心的歷史對照試驗研究，該試驗評估了在基于甲氨蝶呤(MTX)、順鉑(CDP)和阿霉素(ADM)的新輔助化療中，PPIs作為化療增敏劑預(yù)處理的試驗結(jié)果。試驗納入99名患者，試驗組于化療前2日口服埃索美拉唑，每日劑量分別為60mg/天(應(yīng)用MTX之前)，120mg/天 (應(yīng)用CDP/ADM之前)?；颊哂谛螺o助化療后接受手術(shù)切除腫瘤，將腫瘤壞死百分比等于或高于90%的患者定義為良好應(yīng)答者(GR)。結(jié)果顯示，在組織學(xué)上，56名(57%)患者中得到GR。而根據(jù)組織學(xué)組織類型，軟骨母細胞組織類型的患者發(fā)生GR的比率最高，其次是毛細血管擴張型、成纖維細胞型和成骨細胞型。在對照組中，GR的發(fā)生率為47%，根據(jù)組織類型，在成骨細胞、成纖維細胞和毛細血管擴張性骨肉瘤組中觀察到相似比例的良好應(yīng)答，而在成軟骨細胞骨肉瘤患者中，GR的發(fā)生率僅為25%，與埃索美拉唑預(yù)處理組的61%相比，發(fā)生率明顯較低。該研究表明PPIs預(yù)處理增加了骨肉瘤患者新輔助化療的有效性，提高了總有效率。

Wang，B.Y.等人[15]進行了一項轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)患者中進行的前瞻性研究，旨在評估埃索美拉唑(Esomeprazole ESOM)是否能提高多西紫杉醇和順鉑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。該研究將94名患者以1：1：1的比例隨機分配到三個治療組，化療方案均應(yīng)用多西他賽75mg/m2， d1，順鉑75mg/m2，d4，每21天為一周期，其中甲組(多西他賽聯(lián)合順鉑組n=32)、乙組(化療前3天應(yīng)用ESOM 80mg p.o. bid，間歇給藥，每周重復(fù)n=31)和丙組(化療前3天應(yīng)用ESOM 100mg p.o. bid，間歇給藥，每周重復(fù)n=31)，三組的應(yīng)答率分別為46.9%、71.0%和64.5 %，中位疾病進展時間(TTP)分別為8.7個月、9.4個月和9.7個月。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑組和不應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑組的患者之間存在顯著差異(67.7 %對46.9 %，P=0.049)，中位TTP為9.7個月對8.7個月(P=0.045)。而在15名三陰性乳腺癌患者(TNBC)中，這種差異更大，中位TTP分別為10.7個月和5.8個月(P=0.011)。質(zhì)子泵抑制劑組對OS也有顯著影響，分別為29.9個月對19.2個月(P=0.090)，統(tǒng)計學(xué)無差異可能與樣本量較小有關(guān)。結(jié)果表明，間歇性高劑量質(zhì)子泵抑制劑增強了MBC患者化療的抗腫瘤效果。

此外，Papagerakis，S等人[16]證實，聯(lián)合PPIs治療可提高頭頸部腫瘤患者的整體存活率。該研究選擇最佳多變量預(yù)測模型時，質(zhì)子泵抑制劑的使用與年齡、吸煙狀況和治療方法一起被選為無復(fù)發(fā)生存率的重要預(yù)測因子。研究共回顧分析了596名初治頭頸部鱗癌(HNSCC)患者，通過對質(zhì)子泵抑制劑使用情況的分析確定了327名在頭頸鱗癌確診后2年內(nèi)接受PPIs治療的患者，中位隨訪時間為55個月。在單因素分析中觀察到化療聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的患者具有明顯更好的OS(P＜0.0001)；同時在多變量分析中也觀察到這一結(jié)果[P＜0.0001；HR(95%CI)0.55(0.40-0.74)]。

Xiaoyu Wang等人[17]研究了質(zhì)子泵抑制劑在結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)中的化療增敏潛力，這項回顧性分析納入了671名IV期結(jié)直腸癌患者。研究觀察到在FOLFOX化療方案組(奧沙利鉑85 mg/m2d1；亞葉酸鈣 400 mg/m2d1；5-FU 400 mg/ m2d1；1200 mg/m2d2-3)，聯(lián)合應(yīng)用PPI患者的OS和PFS優(yōu)于未應(yīng)用PPI的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意 義(OS：P=0.04；RR=0.72，95% CI=1.02-1.90；PFS：P=0.01；RR=0.67，95% CI=1.10-2.05)，而質(zhì)子泵抑制劑組惡心和嘔吐的發(fā)生率(9%)明顯低于非質(zhì)子泵抑制劑組(45%；P=0.01)。

這些研究提供了一個臨床證據(jù)，表明PPIs預(yù)處理可以納入臨床腫瘤學(xué)的標準方案。事實上，用PPIs預(yù)處理來誘導(dǎo)細胞外腫瘤環(huán)境質(zhì)子化的減少，從而提高抗癌化學(xué)和生物藥物的有效性。因此，腫瘤堿化可以通過對抗腫瘤化療耐藥性來改善患者的預(yù)后[18]。

4 總結(jié)

盡管科學(xué)界在癌癥治療方面做出了巨大努力，但惡性腫瘤對化療的反應(yīng)性在過去幾十年中沒有太大改變，對化療藥物的耐藥性已經(jīng)成為腫瘤患者治療中的一個關(guān)鍵問題。因此，研究新的更具體的、毒性更低的抗腫瘤策略已成為一個緊迫的醫(yī)療需求。腫瘤微環(huán)境酸度越來越被認為是腫瘤進展和耐藥性的重要決定因素。因此，在建立新的抗腫瘤策略中，控制實體腫瘤酸性酸堿度的機制被認為是選擇性和特異性的治療靶點。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，旨在靶向腫瘤細胞外酸性微環(huán)境，可以為開發(fā)更特異、更有效、毒性更低的抗腫瘤策略開辟道路。當然，需要通過更多的聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)，以進一步支持質(zhì)子泵抑制劑的臨床價值，為新的研究提供支持，以期為癌癥患者化療建立新的藥物療法提供重要信息。