龔鸞，任雪英

(1.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院，山西 長(zhǎng)治 046000；2.長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院婦科，山西 長(zhǎng)治 046000)

0 引言

根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)編制的2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告稱(chēng)，宮頸癌是世界第四大常見(jiàn)癌癥，2018年新增病例569，847例，死亡311，365例[1]。人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)是宮頸癌及其前驅(qū)疾病的致病因子。宮頸的癌前病變包括宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸原癌，其中宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分為低級(jí)別病變(CINⅠ)、高級(jí)別病變(CINII及CINIII)。不同亞型導(dǎo)致宮頸病變的可能性不盡相同，且有地區(qū)差異性。近年來(lái)，HPV疫苗研究取得了很大進(jìn)步，成為目前研究熱點(diǎn)。HPV預(yù)防性疫苗已經(jīng)獲得食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，但預(yù)防性疫苗對(duì)于已經(jīng)感染的患者是無(wú)效的；治療性疫苗是未來(lái)治療宮頸癌的重要方法，但目前還在實(shí)驗(yàn)階段。因此，宮頸癌有望成為可以預(yù)防的癌癥，為廣大女性迎來(lái)希望的曙光。及早的認(rèn)識(shí)人乳頭瘤病毒感染現(xiàn)狀，并制定相應(yīng)的治療、預(yù)防方法對(duì)患者有重大意義。本論文圍繞宮頸人乳頭瘤病毒感染現(xiàn)狀及其疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 人乳頭瘤病毒基本情況

人乳頭瘤病毒是乳頭病毒科的成員之一，是一種小(8KB)、無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒。HPV基因組編碼六種早期調(diào)節(jié)蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和兩種晚期結(jié)構(gòu)蛋白(L1和L2)[2]。HPV有感染皮膚和粘膜上皮細(xì)胞的傾向[3]。人乳頭瘤病毒感染與廣泛的病理有關(guān)。HPV是良性皮膚疣和青少年呼吸道乳頭狀瘤病的病因，同樣也是低度鱗狀上皮內(nèi)病變、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(癌的前兆)和浸潤(rùn)性癌的致病因素[4]。德國(guó)病毒學(xué)家哈拉爾德·祖爾·豪森(Harald Zur Hausen)在20世紀(jì)70年代第一個(gè)描述了人乳頭瘤病毒與宮頸癌的關(guān)聯(lián)[5-6]?，F(xiàn)在人們了解到，HPV在宮頸癌的發(fā)展過(guò)程中是必要的，也與外陰、陰道、陰莖、肛門(mén)和口咽癌有關(guān)[7-8]。

HPV有200多種類(lèi)型[9]，根據(jù)其致癌潛力分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組[10]。雖然大多數(shù)人乳頭瘤病毒(HPV)感染不會(huì)引起癥狀并自發(fā)消退，但持續(xù)感染致癌型HPV，即高危HPV，其可能會(huì)導(dǎo)致癌前病變和癌癥。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的最新分類(lèi)將12種HPV類(lèi)型定義為對(duì)人類(lèi)致癌，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59[11]。其中，HPV16和HPV18因其最高的致癌能力而脫穎而出[12]。

1.1 宮頸HPV感染的過(guò)程

子宮頸指的是子宮下部約 3cm 左右的窄長(zhǎng)圓柱體，由于子宮頸陰道部的上皮細(xì)胞為鱗狀上皮細(xì)胞，而頸管內(nèi)部是柱狀上皮細(xì)胞，兩種細(xì)胞在該處相互移行，就容易受損、發(fā)炎以及病毒侵襲，因此該處就會(huì)由于感染 HPV 病毒而形成增生，進(jìn)而隨著病情的發(fā)展成為宮頸癌。即由宮頸的不典型增生到癌，最終發(fā)展為浸潤(rùn)癌，從前期損害到宮頸原位癌的整個(gè)發(fā)病過(guò)程約為10年左右。這個(gè)過(guò)程可以分為四個(gè)階段：人乳頭瘤病毒感染、低度宮頸病變CINI、高度宮頸病變(CINII及CINIII)和浸潤(rùn)型宮頸癌。所以，篩查宮頸癌的目的在于早期發(fā)現(xiàn)的癌前病變并給予處理。

1.2 宮頸HPV感染基因型分布特點(diǎn)

根據(jù)由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC發(fā)表有關(guān)于HPV與癌癥的出版物及Meta分析表明，HPV16一直是世界所有區(qū)域中最流行的基因型，在60.5%的宮頸癌病例中檢出，在非洲為49.0%，在歐洲為58.8%[13-14]。按照特定的等級(jí)順序，流行的HPV類(lèi)型是HPV 18/45/31/33/52/58，不同地區(qū)之間存在差異。此外，HPV16在鱗狀細(xì)胞癌中的檢出率(61.7%)高于腺癌(50.0%)，而HPV18和HPV45在腺癌中的檢出率(分別為32.3%和11.9%)高于鱗癌(8.3%和5.4%)[14]。

HPV16也是最常見(jiàn)的致癌類(lèi)型，在細(xì)胞學(xué)正常的婦女中檢測(cè)占比約3.2%，其次是HPV18(1.4%)、HPV52(0.9%)、HPV31(0.8%)和HPV58(0.7%)，并且也觀察到HPV排名的地區(qū)差異[13,15]。

宮頸癌前病變婦女中的HPV感染率隨著病變嚴(yán)重程度的增加而增加[16]。同樣根據(jù)由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC發(fā)表有關(guān)于人乳頭瘤病毒與癌癥的出版物及Meta表明，HPV在全球52.5%的ASCUS病變、74.8%的低度宮頸病變(CINⅠ)和88.9%的高度宮頸病變(CINII及CINIII)中檢出。在疾病的所有階段中，HPV16是最常見(jiàn)的檢測(cè)到的基因型。HPV16在低度宮頸病變中的檢出率為19.3%，在高度宮頸病變中的檢出率為45.1%。從正常細(xì)胞學(xué)到宮頸癌，HPV16型以及HPV18型和HPV45型的患病率顯著增加，證實(shí)了它們比其他類(lèi)型的HPV具有更高的致癌潛力，并在感染這些類(lèi)型后增加了長(zhǎng)期癌癥風(fēng)險(xiǎn)[17]。

在對(duì)中國(guó)人乳頭瘤病毒基因型分布特點(diǎn)研究中有研究表明，除HPV16 型之外，中國(guó)地區(qū)HPV 感染的其他主導(dǎo)型別為HPV52 和58 型，合計(jì)占人群高危型感染的30 %以上[18]。在CINII及更嚴(yán)重的宮頸病變中，HPV52 和58 也是除了HPV16 型之外的主導(dǎo)型別，其感染優(yōu)勢(shì)明顯高于HPV18 型[18]。這個(gè)結(jié)論在中國(guó)女性子宮頸HPV型別分布的Meta 分析以及其他匯總分析中也被證實(shí)[19-21]。

2 HPV疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀

宮頸癌綜合防治由一級(jí)預(yù)防(避免人乳頭瘤病毒的感染)、二級(jí)預(yù)防(癌前病變的篩查和治療)、三級(jí)預(yù)防(浸潤(rùn)性宮頸癌治療)和姑息治療組成。宮頸癌的一級(jí)預(yù)防是通過(guò)避免HPV感染來(lái)實(shí)現(xiàn)的。戒除性生活、一夫一妻制或使用避孕套，這些都不能提供100%的保護(hù)，但可以減少HPV感染。而宮頸癌有效的一級(jí)預(yù)防有賴(lài)于接種HPV疫苗。

自2006年以來(lái)，預(yù)防性HPV疫苗已在全球范圍內(nèi)逐步推出。大型III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)和許可后研究和試驗(yàn)已證明疫苗在預(yù)防HPV感染和癌癥前驅(qū)病變方面具有高效、有效和安全的記錄[22-25]。目前，有三種HPV疫苗(二價(jià)、四價(jià)和九價(jià))可以商業(yè)化。這三種疫苗都含有HPV16/18的病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)。四價(jià)和九價(jià)疫苗也含有HPV6/11的VLP。九價(jià)疫苗還可以預(yù)防HPV31/33/45/52/58[26]。

二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗分別于2007年、2006年和2014年獲得許可。四價(jià)HPV疫苗用于預(yù)防9-26歲女性和男性的生殖器疣、癌前病變或異常增生以及宮頸癌[27]。九價(jià)HPV疫苗覆蓋了另外5種HPV類(lèi)型，并被批準(zhǔn)用于預(yù)防9-45歲的女性和男性的生殖器疣、癌前病變或發(fā)育不良病變以及宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門(mén)癌[28]。

二價(jià)疫苗對(duì)31、35和45型HPV表現(xiàn)出高度的交叉保護(hù)，不論其保護(hù)的基因型，對(duì)CINIII的保護(hù)效率達(dá)93%[24]。這種交叉保護(hù)最近在蘇格蘭的觀測(cè)研究中得到證實(shí)[29]。四價(jià)疫苗則有更強(qiáng)的交叉保護(hù)，最值得注意的是對(duì)31型疫苗的交叉保護(hù)[30]。從公共衛(wèi)生的角度來(lái)看，這三種疫苗在預(yù)防主要由HPV16和HPV18引起的宮頸癌方面提供了相當(dāng)?shù)拿庖咴?、效力和有效性[31]。根據(jù)不同癌癥部位的基因型歸屬，現(xiàn)有疫苗可以預(yù)防高達(dá)90%的HPV相關(guān)癌癥[32-34]和相關(guān)的癌前病變。

迄今為止，全世界已經(jīng)接種了2億多劑預(yù)防性HPV疫苗[35]。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)了疫苗的安全性，美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)，持續(xù)12年的上市后監(jiān)測(cè)和研究發(fā)現(xiàn)，HPV疫苗的安全性良好[36]。來(lái)自美國(guó)疫苗安全數(shù)據(jù)鏈接( vaccine safety data，VSD)的數(shù)據(jù)顯示，2006年8月至2009年10月，通過(guò)監(jiān)測(cè)約60萬(wàn)劑4價(jià)疫苗接種后不良反應(yīng)，無(wú)證據(jù)表明疫苗與暈厥、靜脈血栓栓塞、格林-巴利綜合征、中風(fēng)、過(guò)敏反應(yīng)或癲癇發(fā)作有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性[36]。

然而，也出現(xiàn)了一系列的安全問(wèn)題，如注射部位的手臂疼痛、發(fā)紅或腫脹、發(fā)燒、頭痛或感到疲倦、惡心以及肌肉或關(guān)節(jié)疼痛。最近有證據(jù)表明，HPV感染可能影響生殖鍵康和生育[37]。但又有研究表明接種HPV疫苗后的胎兒不良事件主要與自發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，而疫苗似乎不會(huì)增加流產(chǎn)的發(fā)生，在懷孕期間、孕周或受孕后立即接種HPV疫苗與不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[38-40]。鑒于目前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明HPV疫苗對(duì)孕婦的安全性，所以不建議孕婦接種HPV疫苗，但哺乳婦女可以接種疫苗[41]。

目前，這三種疫苗已得到廣泛應(yīng)用，并有效預(yù)防了靶向類(lèi)型引起的HPV感染。然而，仍然有相當(dāng)多的人口患有高危HPV感染和相關(guān)疾病。這方面有一些限制性因素。首先，限制疫苗接種的主要因素是人口覆蓋率和全球疫苗接種量不足。由于缺乏實(shí)施有效疫苗接種和篩查計(jì)劃的資源，發(fā)展中國(guó)家遭受HPV感染和惡性腫瘤的最大負(fù)擔(dān)[42]。因此，許多女性只有在超過(guò)CINI或患上癌癥時(shí)才能檢測(cè)到感染。此外，疫苗的高價(jià)格使它們無(wú)法滿足低收入人群的需求。到2016年年中，只有8%的低收入到中等收入國(guó)家引進(jìn)了HPV疫苗，而高收入國(guó)家的這一比例為71%[43]。冷鏈等疫苗的冷藏也限制了發(fā)展中國(guó)家的大規(guī)模部署，這可以通過(guò)凍干制劑或熱穩(wěn)定性膠囊制劑來(lái)解決[44]。其次，現(xiàn)已成功地開(kāi)發(fā)出了幾種預(yù)防性疫苗，對(duì)健康者可以預(yù)防疾病的發(fā)生，對(duì)獲得HPV感染及二次感染的患者也有很好的預(yù)防作用，但它們無(wú)法清除既定的HPV感染和治療HPV感染相關(guān)疾病。需要能夠誘導(dǎo)針對(duì)E6和E7蛋白的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)并清除感染細(xì)胞的治療性疫苗。

HPV預(yù)防性疫苗旨在誘導(dǎo)針對(duì)晚期靶蛋白L1或L2的體液免疫，最終導(dǎo)致抗體誘導(dǎo)和抗原中和。與預(yù)防性疫苗相比，治療性疫苗的主要目的是消除HPV引起的癌前病變和持續(xù)感染。早期蛋白E6和E7在HPV感染和大多數(shù)宮頸癌及癌前病變中持續(xù)表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)。更重要的是，E6和E7的持續(xù)表達(dá)對(duì)癌細(xì)胞惡性表型的誘導(dǎo)和維持至關(guān)重要，因此E6和E7是發(fā)展HPV感染及相關(guān)疾病抗原特異性免疫治療的理想靶蛋白。在過(guò)去的二十年里，針對(duì)E6、E7和其他病毒抗原的各種治療性HPV疫苗得到了廣泛的研究，包括基于活載體的疫苗、基于核酸、蛋白質(zhì)、肽的疫苗和基于細(xì)胞的疫苗[45]。

3 展望

人乳頭瘤病毒與宮頸癌及其癌前病變的關(guān)系已趨于明了，而HPV基因分型在不同地域、不同類(lèi)型的宮頸病變有不同的分布特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)HPV基因型分布特點(diǎn)進(jìn)行研究，有助于科學(xué)制定個(gè)體化預(yù)防及診療方案。

人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)疫苗問(wèn)世10年來(lái)，在預(yù)防約95%的接種人群持續(xù)感染癌前病變方面顯示出了有效性和安全性。并且2020年11月17日，世衛(wèi)組織正式啟動(dòng)加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略，該戰(zhàn)略的目標(biāo)是2030年所有國(guó)家實(shí)現(xiàn)90%的HPV疫苗接種覆蓋率、70%的篩查覆蓋率和90%的治療覆蓋率[46]。故HPV疫苗的更廣泛甚至全面的應(yīng)用有望在各國(guó)的努力下獲得實(shí)現(xiàn)。目前治療性疫苗還在臨床試驗(yàn)研究階段，仍有很多困難需要解決，但我們有理由相信，隨著各國(guó)研究人員的努力，宮頸癌疫苗會(huì)不斷有新的突破，終將踏上新的里程，治療性疫苗有望成為治療并清除宮頸癌的疫苗。