王元元，于占松

（1.山東省膠州市農(nóng)業(yè)農(nóng)村局，山東 膠州 266300； 2.山東省膠州市動(dòng)物疫病預(yù)防與控制中心，山東 膠州）

阿苯達(dá)唑（Albendazole, ABZ）由美國(guó)Smith和Kline Beehame公司研制開(kāi)發(fā)，1977年上市，己廣泛用于蠕蟲(chóng)病的治療。ABZ在水中不溶，可溶于冰醋酸，口服片劑在腸道的吸收相對(duì)較差，血藥濃度、肝藥濃度及病灶局部藥物濃度低，囊內(nèi)藥物濃度僅占血液濃度的1/10～1/100，臨床治愈率低于30 %，尤其對(duì)肝泡球蚴病的療效差，并且療程較長(zhǎng)[1]。加之，我國(guó)應(yīng)用的劑量比歐美推薦量（5～7mg/kg）高，有時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重反應(yīng)。

隨著對(duì)納米醫(yī)藥的研究，以納米技術(shù)制備的納米藥物對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的影響已引起醫(yī)藥界的高度重視。納米技術(shù)使藥物粒子溶解度增大；改善口服生物利用度和效率；通過(guò)血腦屏障，定向作用于中樞神經(jīng)；穿透表皮，從而加強(qiáng)對(duì)治療劑的吸收；藥物的靶向作用、緩釋和降低毒副作用的特點(diǎn)等。

1 納米技術(shù)對(duì)ABZ的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)的影響

現(xiàn)有藥物無(wú)法在血管內(nèi)滯留并達(dá)到有效藥物濃度，無(wú)法在某個(gè)局部形成較高濃度而同時(shí)不產(chǎn)生毒副作用等等。而納米技術(shù)將對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生新的影響。

1.1 增加藥物的溶解度和吸收率

根據(jù)固體劑型的溶出方程，可知難溶性藥物的溶解與比表面積有關(guān)，粒子越小，比表面積越大，溶解性能就好，療效就高。納米藥物就是應(yīng)用納米技術(shù)將難或不溶藥物的大分子進(jìn)行超微破碎、乳化、均質(zhì)、分散、?；杉{米級(jí)粒徑（納諾結(jié)構(gòu)材料）的小分子。制成囊狀物或包在聚合物基質(zhì)中加工成納米顆粒，從而增大了藥物的溶解度，大大提高藥物的生物利用度[2]。張學(xué)農(nóng)等采用乳化聚合二步法制備ABZ口服納米球，與原料藥混懸液對(duì)照，進(jìn)行體外動(dòng)態(tài)釋藥試驗(yàn)，結(jié)果表明，能既增加藥物溶解度，減慢藥物釋放，又能高度分散性增大了藥物與腸壁的有效接觸而積和胃腸道的滯留時(shí)間，可促進(jìn)難溶性藥物的小腸吸收量[3]。

1.2 保護(hù)藥物和提高其生物利用度

近年來(lái)，已有越來(lái)越多的藥物，用納米技術(shù)制備的口服納米顆粒，可以防止藥物被胃腸道的酸和酶的破壞，提高生物利用度。

1.3 使藥物具有靶向性

藥物靶向性是指藥物能高選擇性地分布于作用對(duì)象，從而增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)。ABZ的肝靶向性較差。研制了邵英梅等利用脂質(zhì)體作為靶向載體,采用中和法制備了ABZ脂質(zhì)體。做健康大白鼠口服后的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)生物利用度和血及肝勻漿ABZSX濃度明顯增加?？诜嗀BZ脂質(zhì)體治療的效果優(yōu)于ABZ組[4]。王述妲等研制了ABZ的免疫脂質(zhì)體，并觀察了它對(duì)泡狀棘球蚴的治療作用，是ABZ的靶向制劑由被動(dòng)靶向性向主動(dòng)靶向發(fā)展的有益探索[5]。

1.4 控釋、緩釋和降低毒副作用

控釋、緩釋制劑的制備原理主要是基于溶出速率的減小和擴(kuò)散速率的減慢，從而達(dá)到緩釋和延長(zhǎng)療效的目的[6]。如國(guó)外已制成含量為20 %，可埋植于小公牛耳部的伊維菌素埋植丸。納米控釋系統(tǒng)能夠提高其在單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的抗病活性。Gaspar報(bào)道,載有伯氨喹的聚氰基丙烯酸乙酯納米囊對(duì)體外巨噬細(xì)胞內(nèi)的杜氏利什曼原蟲(chóng)的作用比游離伯氨喹的作用強(qiáng)21倍，納米控釋系統(tǒng)對(duì)體內(nèi)寄生蟲(chóng)感染同樣顯示出高效[7]。

1.5 穿透表皮加強(qiáng)對(duì)治療劑的吸收

通過(guò)使用納米粒子作藥物載體，直接作用于表皮，加強(qiáng)了對(duì)治療劑的吸收[8]。

綜上所述，納米載藥系統(tǒng)用于不同器官的靶向制劑能夠增強(qiáng)藥效，降低毒性作用，改善藥物吸收，改變藥物體內(nèi)過(guò)程，為藥物的體內(nèi)藥效學(xué)和代謝動(dòng)力學(xué)賦子新的特色。

2 ABZ制劑的發(fā)展現(xiàn)狀及前景

ABZ的合成方法較多，目前國(guó)內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)多采用兩種方法。一是以鄰硝基苯胺為原料，經(jīng)硫氰化、硫醚化、還原和環(huán)合制得，該方法步驟多，毒性大、成本較高[9]。二是采用農(nóng)藥多菌靈（Carbendazole，Ⅱ）為原料，經(jīng)硫氰化或氯磺化、還原、硫醚化制得，該方法合成步驟少，反應(yīng)較易控制，操作簡(jiǎn)便、成本低、質(zhì)量高。謝劍華等用過(guò)碘酸鈉作氧化劑，冰醋酸為溶劑，在低溫下由ABZ直接氧化制備其體內(nèi)活性代謝物ABZSX，反應(yīng)有較好的選擇性，無(wú)雜質(zhì)ABZSN的存在，回收率在90 %以上，含量在98 %以上[10]。

目前其商品化產(chǎn)品在臨床應(yīng)用的劑型有片劑（糖衣片、薄膜包衣片和復(fù)方片）、膠囊、糖丸和混懸制劑等這制劑等。這些劑型適合抗腸道中的寄生蟲(chóng)感染，而對(duì)非腸道寄生蟲(chóng)病則需研制開(kāi)發(fā)新的劑型以提高其生物利用度和療效。

李廣林用較廉價(jià)的大豆磷脂制備5 %阿苯達(dá)唑脂懸液，治療綿羊細(xì)粒棘球蚴包蟲(chóng)病，1個(gè)月后剖殺，用病羊包囊液中原頭蚴感染小白鼠，判斷殺蚴效果，證明藥效高于單純阿苯達(dá)唑組[11]。ABZ的緩釋或控釋膠囊多用于家畜寄生蟲(chóng)治療和預(yù)防上，尤其是反芻動(dòng)物，可利用所設(shè)計(jì)的特殊給藥裝置，皺胃定位給藥，膠囊的緩釋作用可維持3個(gè)月之久。Kohri等用羥丙基甲基纖維素（HPMC）和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）作載體將ABZ制成固體分散劑后能迅速溶解和形成超飽和狀態(tài)，可阻止從超飽和溶液中結(jié)晶，并能保持8h的無(wú)定形狀態(tài)?？刂圃诘臀杆釛l件下的家兔在服用固體顆粒分散劑后的生物利用度較ABZ的物理混合物高3倍[12]。

張金輝等分別用大分子物（Macrosol）-ABZ（Mac-ABZ）組、脂質(zhì)體（Liposome）-ABZ（LABZ）組、前質(zhì)體（Pre-liposome）-ABZ組及片劑ABZ組。按ABZ 50mg/kg給Wistar大鼠經(jīng)口灌藥。進(jìn)行ABZ新劑型的藥代動(dòng)力學(xué)研究，試驗(yàn)表明：（1）Liposome、Pre-liposome作為載體可顯著提高血中ABZSX和ABZSN濃度及其生物利用度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的存留時(shí)間，加快體內(nèi)分布速度，并具有明顯的肝臟靶向性；與Liposome比較，Pre-liposome具有穩(wěn)定性好，儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)，不易氧化分解等特點(diǎn)；（2）Macrosol作為載體可顯著提高ABZ的吸收率、ABZSX和ABZSN的相對(duì)生物利用度及血藥濃度。

綜上所述，隨著納米技術(shù)應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域，ABZ作為高效、廣譜、低毒的抗寄生蟲(chóng)藥物，新劑型的研制開(kāi)發(fā)應(yīng)與它自身的理化性質(zhì)及其在體內(nèi)吸收、分布、代謝和消除等過(guò)程的特點(diǎn)相結(jié)合，必將在其藥動(dòng)學(xué)和劑型研究上有很大的空間，期待人們進(jìn)一步的開(kāi)拓性研究。