李敏 劉秀芬 陸靖雯

食管癌在我國(guó)是一種較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查表明，該疾病多發(fā)于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)、居住條件差的地區(qū)，與飲食、衛(wèi)生、環(huán)境等因素存在一定的關(guān)聯(lián)性［1］。早期食管癌經(jīng)手術(shù)治療后5年生存率可達(dá)70%，中晚期患者5年生存率則不到20%［2］?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，食管癌發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，在疾病形成過(guò)程中，某些生物活性物質(zhì)存在異常表達(dá)情況，可作為檢測(cè)腫瘤的標(biāo)志物應(yīng)用于臨床。糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是一種應(yīng)用十分廣泛的腫瘤相關(guān)抗原，對(duì)消化道腫瘤是很好的檢測(cè)指標(biāo)［3］。巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α（macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α）作為一種趨化性細(xì)胞因子，其表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展、局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等密切相關(guān)［4］。Stathmin是近年來(lái)研究較多的一種微管解聚蛋白，對(duì)細(xì)胞周期變化起到關(guān)鍵作用，在惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)。本研究對(duì)血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平進(jìn)行檢測(cè)，分析其與病理特征、預(yù)后的相關(guān)性，旨在探討上述血清指標(biāo)在食管癌患者治療中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年3月本院收治的食管癌患者102 例（食管癌組），其中男71 例，女31 例，平均（58.62±13.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理檢查確診為食管癌［5］；②均為初診，入組前未接受手術(shù)、放化療或其他生物治療；③均接受標(biāo)準(zhǔn)的食管癌根治術(shù)治療；④有完整的臨床、病理及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②合并嚴(yán)重心、腦、腎、肝疾病者；③合并全身免疫系統(tǒng)疾病者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤臨床資料不全或未完成隨訪者。選取同期健康體檢者102 例為對(duì)照組，其中男66 例，女36 例，平均（60.31±14.27）歲。兩組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 樣本采集及檢測(cè)方法

采集入組患者和健康體檢者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，取上層血清保存待檢。用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平，試劑盒分別購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司、上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司、上海研生實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

①比較食管癌組與對(duì)照組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平。②比較兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差異性。③隨訪方式為電話或微信隨訪、門(mén)診隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年3月，記錄患者生存情況，比較死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平差異性，分析上述指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值以及指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采取單因素方差分析；采取受試者工作曲線（ROC）和曲線下面積（AUC）分析血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值；血清指標(biāo)之間的相關(guān)性分析采取Pearson 相關(guān)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較

食管癌組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

表1 兩組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 1 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between 2 group（±s）

組別食管癌組對(duì)照組t 值P 值n 102 102 MIP-3α（ng/L）32.43±6.60 10.05±3.57 30.122＜0.001 CA125（U/mL）42.90±12.06 15.31±4.15 21.848＜0.001 Stathmin（ng/mL）15.35±4.43 6.28±1.89 19.019＜0.001

2.2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達(dá)與腫瘤最大徑、臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)程度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著的關(guān)聯(lián)性（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較

102 例患者3年生存率為39.22%（40/102），死亡組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平均高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度、約登指數(shù)、AUC 值，明顯高于單一指標(biāo)檢測(cè)（P＜0.05），見(jiàn)表4、圖1。

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

表2 血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系（±s）Table 2 Correlation between expressions of serum MIP-3，CA125 and Stathmin and clinicopathological characteristics（±s）

臨床病理特征性別年齡（歲）腫瘤最大徑（cm）病理類(lèi)型臨床分期分化程度n F 值P 值F 值P 值F 值P 值男女0.975 0.620 2.084 0.490 3.008 0.334 0.538 0.040 0.627 0.003＜55≧55＜5≧5鱗癌腺癌Ⅰ、Ⅱ期Ⅲ期低分化中分化高分化上段中段下段肌層內(nèi)肌層外71 31 25 77 45 57 81 21 63 39 32 39 31 29 33 40 66 36 62 40 MIP-3α（ng/L）32.87±6.44 31.44±6.96 33.05±5.21 32.23±7.01 30.96±5.72 33.59±7.05 32.29±6.96 32.96±5.10 30.97±6.57 34.79±6.01 34.61±6.03 33.35±6.19 29.02±6.51 33.01±6.48 32.74±7.03 31.76±6.60 34.14±5.94 29.29±6.68 34.92±5.70 28.67±6.07 0.449 0.872 2.612 0.723 2.985 0.655 0.389 0.011 0.476 0.004 0.374 0.179 3.525 0.196 4.925 0.710 0.859 0.001 0.846 0.000 7.006 0.001 8.618 0.000 9.266 0.000腫瘤部位0.351 0.705 0.097 0.908 0.048 0.953浸潤(rùn)程度局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無(wú)3.645 5.275 0.001 0.000 CA125（U/mL）43.25±12.23 42.09±11.81 44.91±13.82 42.24±11.45 39.43±12.66 45.63±10.91 42.42±11.75 44.73±13.33 40.24±11.94 47.19±11.09 47.81±11.24 44.44±12.60 36.30±9.22 42.35±12.08 43.64±11.81 42.68±12.51 45.70±11.76 37.76±11.00 48.16±10.57 34.73±9.45 3.398 6.688 0.001 0.000 Stathmin（ng/mL）15.23±4.25 15.61±4.87 15.49±4.56 15.30±4.41 13.69±4.28 16.65±4.13 15.30±4.43 15.52±4.52 13.83±4.09 17.79±3.85 16.62±3.42 16.40±4.31 12.70±4.46 15.56±4.86 15.29±4.98 15.24±3.65 16.19±4.28 13.80±4.32 17.36±3.48 12.22±3.92 2.680 6.762 0.009 0.000

表3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

表3 死亡組與存活組血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平比較（±s）Table 3 Comparison of levels of serum MIP-3，CA125 and Stathmin between death group and survival group（±s）

組別死亡組存活組t 值P 值n 62 40 MIP-3α（ng/L）35.59±5.63 27.54±4.77 7.474＜0.001 CA125（U/mL）49.20±10.08 33.13±7.52 8.638＜0.001 Stathmin（ng/mL）17.77±3.55 11.59±2.69 9.409＜0.001

2.5 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 水平的相關(guān)性分析

食管癌患者血清MIP-3α 與CA125 呈顯著正相關(guān)（r=0.428，P＜0.05），MIP-3α 與Stathmin 水平呈顯著正相關(guān)（r=0.479，P＜0.05），CA125 與Stathmin水平呈顯著正相關(guān)（r=0.449，P＜0.05）。

表4 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析Table 4 Predictive value of serum MIP-3，CA125 and Stathmin on prognosis of patients with esophageal cancer

圖1 食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of serum MIP-3，CA125 and Stathmin in predicting prognosis of patients with esophageal cancer

3 討論

食管癌在全球范圍內(nèi)屬于發(fā)病率高的消化道惡性腫瘤之一，臨床上對(duì)于該疾病的治療已有較大的進(jìn)步，有效改善了患者的短期預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。血清腫瘤標(biāo)志物在臨床檢測(cè)較為方便，可在一定程度上應(yīng)用于食管癌的預(yù)后評(píng)估。

CA125 是重要的卵巢癌相關(guān)抗原之一，在癌變的卵巢上皮細(xì)胞表達(dá)，可釋放至細(xì)胞間質(zhì)，是診斷卵巢生殖細(xì)胞腫瘤和預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物［6-7］。也有研究報(bào)道稱(chēng)，CA125 含有大量糖基，在晚期消化道腫瘤患者中表達(dá)顯著升高，腫瘤切除或體積縮小后其表達(dá)水平也顯著下降［8］。馬雪芹等學(xué)者［9］的研究表明，食管癌患者CA125 表達(dá)水平顯著升高，CA125 不僅對(duì)食管癌有較好的診斷價(jià)值，也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素之一。MIP-3α是由CCL20基因編碼的趨化性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)白細(xì)胞移動(dòng)至炎性反應(yīng)部位，通過(guò)淋巴組織調(diào)節(jié)白細(xì)胞通量，參與機(jī)體局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，也可通過(guò)不同的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因，其表達(dá)水平與惡性腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或侵襲能力及預(yù)后密切相關(guān)［10-11］。王菀菀等學(xué)者［12］的報(bào)道稱(chēng)，肺癌患者血清MIP-3α的表達(dá)水平明顯升高，也證實(shí)了該指標(biāo)與惡性腫瘤疾病的關(guān)聯(lián)性。Stathmin 是由149 個(gè)氨基酸組成的微管解聚蛋白，通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)自身活性影響細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)的動(dòng)力平衡影響細(xì)胞增殖，Stathmin 磷酸化導(dǎo)致活性降低，促進(jìn)微管蛋白聚合，去磷酸化則促進(jìn)微管蛋白解聚［13-14］。季語(yǔ)祝等學(xué)者［15］的研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清Stathmin含量顯著高于健康人群，說(shuō)明該血清指標(biāo)與食管癌有關(guān)。本研究結(jié)果表明三項(xiàng)指標(biāo)均與食管癌的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性。

本研究認(rèn)為血清MIP-3α、CA125、Stathmin 表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，對(duì)患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)作用，因此對(duì)患者進(jìn)行3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)3年生存率為39.22%，死亡組患者入院時(shí)上述指標(biāo)明顯高于存活組。經(jīng)ROC 曲線分析證實(shí)了上述血清指標(biāo)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)預(yù)后的AUC 值明顯高于單一檢測(cè)，因此臨床上可通過(guò)聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)提高對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

綜上所述，食管癌患者血清MIP-3α、CA125、Stathmin 呈高表達(dá)，且與腫瘤最大徑、臨床分期、分化程度、浸潤(rùn)程度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著的關(guān)聯(lián)性，不僅有助于評(píng)估病情進(jìn)展情況，也可用于預(yù)后判斷，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。