柴麗 張艷超 賈自曉

(1 開封市通許縣人民醫(yī)院檢驗科，河南 通許 475400； 2 開封市中醫(yī)院檢驗科)

缺鐵性貧血為臨床最常見貧血類型，若未及時予以科學、有效地干預，可誘發(fā)多種慢性并發(fā)癥，嚴重者甚至可誘發(fā)心力衰竭等危重癥，危及患者生命安全[1-3]。中醫(yī)認為缺鐵性貧血其屬于“萎黃”、“虛勞”等范疇，為脾胃虛弱或氣血兩虛之證，治療需循序健脾和胃、益氣生血之原則[4-5]。琥珀酸亞鐵為缺血性貧血患者補鐵治療常用口服鐵劑，可補充體內必需微量元素鐵的含量，改善缺鐵性貧血的癥狀[6]，但單獨應用，臨床受益有限。健脾生血片為國家級新藥，其處方中以“四君子湯”、“參苓白術散”為基礎方劑，為治療缺鐵性貧血之良藥[7]。基于此，本研究采用健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，分析其臨床療效及對患者紅細胞參數、血清中一氧化氮(NO)及骨形成蛋白6(BMP6)等的影響。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2019年6月我院153例缺血性貧血患者作為研究對象，應用簡單隨機化分組方法，將符合標準患者按照1∶1分配，每位患者賦予1位隨機數，其中1～51號者為觀察組，52～102號者為對照A組，103～153號為對照B組。3組基線資料(年齡、性別、病程、貧血程度等)均衡具可比性(P>0.05)。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 病例入選標準

1.2.1納入標準 患者均符合缺血性貧血相關診斷標準[8]，中醫(yī)辨證為脾胃虛弱或氣血兩虛證；因膳食中鐵含量不足、不恰當飲食習慣及相關行為、鐵生物利用率低等原因所致；納入前3個月無琥珀酸亞鐵、健脾生血片使用史；患者或其家屬自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 伴有急性感染、潰瘍性腸炎、胰腺炎、腸道炎癥、酒精中毒等不宜服用琥珀酸亞鐵情況者；過敏體質，或對本研究所用藥物組成成分具有使用禁忌證者；伴有地中海貧血等非缺血性貧血者；伴有未經治療的尿路感染者；合并糖尿病、高血壓、惡性腫瘤者；存在中醫(yī)學中“蟲積”表現者。

1.3 方法

1.3.1治療方法 對照A組予以健脾生血片(武漢健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z19991066)治療，每次3片，口服，每天3次；對照B組予以琥珀酸亞鐵(金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準字H10930005)治療，每次2片，口服，每天3次；觀察組予以琥珀酸亞鐵并健脾生血片治療，用法用量同對照A、B組。3組均連續(xù)治療8周。

1.3.2檢測方法 分別于治療前1 d、療程結束后1 d于清晨空腹狀態(tài)下采集患者2管5 mL肘靜脈血，其中1管采用深圳邁瑞公司BC-5380型血細胞分析儀及其配套試劑檢測全血血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(RBC)以及紅細胞平均體積(MCV)；另一管以3 000 r/min離心15 min，取上清液置于-70 ℃環(huán)境下待檢，采用亞鐵嗪比色法測定血清鐵(SI)水平，采用上海光譜SP-723型分光光度計檢測血清鐵蛋白(SF)水平及轉鐵蛋白飽和度(TSAT)，采用硝酸還原酶比色法測定血清NO水平，采用酶聯免疫吸附法測定血清BMP6水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.4 觀察指標

①主要指標：治療前1 d、療程結束后1 d全血紅細胞參數、血清鐵代謝指標、血清NO與BMP6水平。②次要指標：臨床療效、中醫(yī)證候積分以及不良反應發(fā)生率(包括上腹疼痛、惡心、便秘、口干多飲等)。參考《中藥新藥臨床研究指導原則》對治療前1 d、療程結束后1 d患者主要癥狀(心慌氣短、食欲減退、神疲懶言、眩暈、食后腹脹、體倦)進行評分。

1.5 療效判定標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定療效判定標準，基本控制：紅細胞參數及鐵代謝指標恢復正常，中醫(yī)證候積分減少>91%；顯效：貧血嚴重程度改善≥2級，中醫(yī)證候積分減少71%～91%；有效：貧血嚴重程度改善1級，中醫(yī)證候積分減少30%～70%；無效：貧血嚴重程度無明顯變化，中醫(yī)證候積分減少不足30%。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率高于對照A、B組(χ2=8.053，P<0.05)。見表2。

表2 3組患者臨床療效比較[例(χ/%)]

2.2 3組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前1 d，3組患者主要癥狀積分比較，差異無顯著性(P>0.05)。療程結束后1 d，3組患者主要癥狀積分較治療前下降(t=29.830～67.345，P<0.05)。與對照A、B組比較，觀察組患者神疲懶言、食后腹脹、眩暈、體倦、食欲減退癥狀積分降低更顯著，3組患者治療前后積分差值比較，差異具有統(tǒng)計學意義(F=4.796～29.872，P<0.05)。見表3。

2.3 3組患者紅細胞參數比較

治療前1 d，3組患者全血RBC、Hb、MCV值比較，差異無顯著性(P>0.05)；療程結束后1 d，3組患者全血RBC、Hb及MCV值較治療前升高(t=7.843～18.425，P<0.05)。與對照A、B組比較，觀察組患者全血RBC、Hb、MCV值升高更顯著，3組患者治療前后差值比較，差異具有統(tǒng)計學意義(F=34.739～393.706，P<0.05)。見表4。

2.4 3組患者鐵代謝指標比較

治療前1 d，3組患者血清SF、SI水平及TSAT比較，差異無顯著性(P>0.05)；療程結束后1 d，3組患者血清SF、SI、TSAT水平較治療前升高(t=5.887～32.306，P<0.05)。與對照A、B組比較，觀察組患者血清SF、SI、TSAT水平升高更顯著，3組差值比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義(F=278.237～550.888，P<0.05)。見表5。

2.5 3組患者血清NO、BMP6水平比較

治療前1 d，3組患者血清NO、BMP6水平相比，差異無顯著性(P>0.05)；療程結束后1 d，3組患者血清NO、BMP6水平較治療前明顯下降(t=14.386～29.745，P<0.05)，且與對照A組和對照B組比較，觀察組患者血清NO、BMP6水平下降更顯著，3組差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=38.009～120.872，P<0.05)。見表6。

2.6 3組患者不良反應發(fā)生率比較

3組不良反應總發(fā)生率比較，差異均無顯著意義(P>0.05)。見表7。

3 討 論

鐵為人體必需微量元素，機體缺鐵時，血紅素合成下降，而血紅素是組成Hb的主要成分，可見體內鐵缺乏可造成紅細胞中Hb減少，致使紅細胞體積縮小，削弱其攜氧能力，從而導致缺鐵性貧血[10]。琥珀酸亞鐵作為一種有機鐵鹽，口服后以Fe2+形式進入血液循環(huán)，再經氧化生成Fe3+，與轉鐵蛋白結合合成SI，繼而被轉運至貯鐵組織，從而糾正缺鐵性貧血[11-12]。研究表明，琥珀酸亞鐵較硫酸亞鐵治療缺血性貧血效果更佳，且安全性高，可作為該病優(yōu)先考慮的補鐵劑[13]。

中醫(yī)學認為缺鐵性貧血屬“萎黃”、“虛勞”等范疇，認為脾為后天之本，氣血生化之源，脾失健運，氣血生化乏源，四肢百骸、五臟六腑無以滋養(yǎng)，發(fā)為本病，治療應以健脾和胃、益氣生血為原則。健脾生血片為中西醫(yī)結合的中藥復方制劑，其中包含中藥處方、硫酸亞鐵及維生素C。中藥處方中白術、黃芪、黨參為君藥，具有補脾益氣之功效；大棗可養(yǎng)血安神，山藥、茯苓可強化君藥補脾益氣之功效，三者同為臣藥；雞內金具有健脾和胃之功效；麥冬養(yǎng)陰，以制黨參、白術、黃芪之溫；龜甲、牡蠣、龍骨可平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神；五味子具有益氣生津、補腎寧心之功效，全方共奏健脾和胃、益氣養(yǎng)血、鎮(zhèn)定安神之功效，緊扣缺鐵性貧血氣血兩虛、脾胃虛弱之證病機要點。并琥珀酸亞鐵可增加鐵來源、提高鐵生物利用度，強化鞏固中藥處方效果，提高臨床療效。何芳等[14]指出，健脾生血片用于治療妊娠合并缺鐵性貧血效果較為顯著，且不良反應輕微。

缺鐵性貧血患者主要表現為小細胞低色素血癥及外周血中出現RBC、Hb、MCV等表達異常，故檢測上述紅細胞參數變化，有助于評估療效。同時，缺鐵性貧血患者同時伴有不同程度鐵代謝異常，呈現為SF、SI、TSAT水平下降，其中SF為評估體內鐵營養(yǎng)及貯存狀態(tài)最敏感可靠的參數，SI可直接反映體內運輸過程中鐵水平，TSAT則可用于評價缺鐵性紅細胞的比例。本研究采用健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，結果顯示，療程結束后，觀察組主要癥狀積分顯著低于對照A、B組，RBC、Hb、MCV、SF、SI、TSAT高于對照A、B組，臨床療效優(yōu)于對照A、B組，提示健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可有效緩解患者癥狀，改善紅細胞參數及鐵代謝指標，進一步提高治療效果?，F代藥理學證實，健脾生血片中中藥成分可明顯提高Hb生成量，改善脾胃虛弱、氣血虧虛現象[15]，合并琥珀酸亞鐵應用，可強化琥珀酸亞鐵補鐵效果，調節(jié)機體外周血紅細胞參數及全血中鐵含量，進一步提高治療效果，改善患者缺血癥狀。

表3 3組患者中醫(yī)證候積分比較

表4 3組患者全血紅細胞參數比較

表5 3組患者血清鐵代謝指標比較

表6 3組患者血清NO、BMP6水平比較

表7 3組不良反應發(fā)生率對比[例(χ/%)]

研究表明，NO參與缺鐵性貧血發(fā)病過程，且對臨床診斷及預后評價具有重要意義[16]。缺鐵性貧血發(fā)病是因體內儲存鐵含量不足，致使Hb合成受阻，造成小細胞低色素性貧血[17]。細胞中維持鐵代謝正常的因子主要是鐵調節(jié)蛋白，其結合鐵能力具有可逆性，與鐵結合后可形成Fe4-S4簇，而體內鐵缺乏時可致使Fe4-S4簇受到破壞，影響血紅素的合成[18]。NO可以直接或間接結合Fe4-S4簇，當體內NO含量過多時，其可與鐵整合，致使細胞內鐵大量丟失，同時還可集合體內轉鐵蛋白受體，進而影響鐵循環(huán)，抑制鐵吸收。由此可見，NO可通過影響鐵代謝，間接影響Hb合成。鄔秀娣等[19]研究結果顯示，BMP6水平異常是類風濕關節(jié)炎患者貧血的主要因素之一。另有研究證實，BMP6作為轉化生長因子β超家族成員之一，可通過對鐵代謝關鍵因子鐵調素的調節(jié)作用參與鐵代謝[20]。進一步研究表明，缺鐵性貧血患者血清BMP6高表達，且與其Hb呈負相關關系，參與該病發(fā)生、發(fā)展。本研究中療程結束后，觀察組血清NO、BMP6水平低于對照A、B組，充分說明健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可通過增加血液循環(huán)中鐵及Hb含量，調節(jié)鐵代謝，降低血清NO、BMP6水平，且并不會增加缺鐵性貧血患者不良反應發(fā)生率。但本研究的樣本量較小，后期還需要擴大臨床樣本量，進行下一步更深入研究探討。

綜上所述，健脾生血片并琥珀酸亞鐵治療缺鐵性貧血，可明顯減輕患者臨床癥狀，改善紅細胞參數及鐵代謝指標，降低血清NO、BMP6水平，效果顯著，且安全性高，值得臨床推廣與應用。