史夢琳 張會(huì)祿 羅忠光 陳堅(jiān)

摘 要 鐵死亡（ferroptosis）是一種新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控性細(xì)胞死亡方式。誘導(dǎo)鐵死亡是腫瘤治療的新途徑。本文介紹近年來有關(guān)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的誘導(dǎo)途徑及其分子調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展，以及誘導(dǎo)鐵死亡在消化道腫瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞 鐵死亡 脂質(zhì)過氧化 抗腫瘤 谷胱甘肽過氧化物酶4

中圖分類號(hào)：R730.23； R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）23-0016-05

Ferroptosis induction—a novel target of anticancer

SHI Menglin， ZHANG Huilu， LUO Zhongguang， CHEN Jian

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Ferroptosis is a kind of newly discovered regulatory cell death and has a potential application in cancer therapy. In this review， we summarize the recent research progress in the induction pathway of tumor cell ferroptosis and its molecular regulation mechanism and the application prospects of induced ferroptosis in the treatment of gastrointestinal tumors.

KEY WORDS ferroptosis； lipid peroxidation； anticancer； glutathion peroxidase 4

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死和自噬的新型調(diào)控性細(xì)胞死亡方式。鐵死亡需有鐵的參與，其由鐵依賴性的活性氧積聚所引發(fā)，在細(xì)胞形態(tài)上以線粒體變小和雙層膜變厚為標(biāo)志，在生物化學(xué)成分上以脂質(zhì)過氧化的發(fā)生為特征[1]。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平受到精細(xì)調(diào)控：一方面，細(xì)胞膜上高表達(dá)的多不飽和脂肪酸極易受到二價(jià)鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧的攻擊或經(jīng)脂氧合酶作用而被氧化，引發(fā)脂質(zhì)過氧化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量脂質(zhì)過氧化物的積聚；另一方面，抗氧化體系的谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathion peroxidase 4， GPX4）會(huì)將脂質(zhì)過氧化物還原成相應(yīng)的脂醇，從而減輕脂質(zhì)過氧化負(fù)擔(dān)，保護(hù)細(xì)胞膜免受損傷。只有當(dāng)此調(diào)控系統(tǒng)失衡，致使脂質(zhì)過氧化物積聚量達(dá)致死量時(shí)，才會(huì)發(fā)生鐵死亡。

許多病理過程涉及鐵死亡的發(fā)生，如神經(jīng)退行性疾病、腦卒中和缺血-再灌注損傷等，保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡是治療這些疾病的重要策略。鐵死亡抑制劑現(xiàn)主要有兩類：一類可破壞鐵死亡的鐵依賴性，如鐵螯合劑去鐵胺等；另一類是能中和脂質(zhì)活性氧的脂溶性抗氧化劑，如維生素E、鐵抑素-1和liproxstatin-1等[2]。其中，鐵抑素-1能在多種情況下特異性地防止鐵死亡，更有學(xué)者通過研究其在抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化時(shí)的亞細(xì)胞分布，進(jìn)一步揭示了鐵死亡可能的亞細(xì)胞機(jī)制[3]。

自Dixon等[1]證實(shí)erastin在RAS突變型腫瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡為鐵死亡后，鐵死亡在腫瘤研究領(lǐng)域便倍受關(guān)注。越來越多的腫瘤細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡。同時(shí)，新近研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤通過兩種重要機(jī)制發(fā)生耐藥時(shí)，即腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化或獲得“干性”成為腫瘤干細(xì)胞時(shí)，反而對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)更敏感。因此，誘導(dǎo)鐵死亡不僅可成為一種新的抑制腫瘤細(xì)胞生長的手段，而且也為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥提供了一種新的有希望的途徑。

已發(fā)現(xiàn)一些具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡作用的藥物或化合物，它們可依作用機(jī)制分為3類。

1.1 耗竭谷胱甘肽

erastin是典型的鐵死亡誘導(dǎo)劑，其能直接抑制細(xì)胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SystemXc-，減少細(xì)胞外胱氨酸被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)[1]。胱氨酸的缺失使得細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽合成減少，進(jìn)而間接抑制下游的GPX4，加速脂質(zhì)過氧化物積聚至致死量，誘導(dǎo)鐵死亡[4]。丁硫氨酸-亞砜亞胺則可通過抑制γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶的活性而阻斷谷胱甘肽的合成，最終促使鐵死亡發(fā)生[4]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種藥物可通過耗竭谷胱甘肽的機(jī)制而誘導(dǎo)鐵死亡，如抗炎藥柳氮磺胺吡啶和多激酶抑制劑索拉非尼均能通過抑制SystemXc-而誘導(dǎo)某些特定的腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[1， 5]；常用的抗腫瘤藥順鉑因可與谷胱甘肽形成復(fù)合物，故也有鐵死亡誘導(dǎo)作用[6]。

1.2 抑制GPX4

除了耗竭谷胱甘肽間接抑制GPX4之外，還可直接抑制GPX4而誘導(dǎo)鐵死亡。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和腎細(xì)胞癌等腫瘤細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)對(duì)GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡非常敏感[4， 7]，一些耐藥腫瘤細(xì)胞也高度依賴于GPX4維持自己的生存[8]。因此，GPX4是某些腫瘤治療的新靶點(diǎn)。（1S，3R）-RSL3是這類鐵死亡誘導(dǎo)劑的典型代表，其能與GPX4活性位點(diǎn)上的硒代半胱氨酸發(fā)生共價(jià)作用，由此滅活GPX4[4， 9]。烷化劑六甲蜜胺和化合物withaferin A、ML162等也可通過滅活GPX4來誘導(dǎo)鐵死亡[10]。此外，Shimada等[11]通過篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到一種高效的小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑FIN56，后者除能直接滅活GPX4外，還可通過激活角鯊烯合成酶來減少抗氧化劑輔酶Q10的合成，增強(qiáng)鐵死亡誘導(dǎo)作用。

1.3 干擾鐵穩(wěn)態(tài)

鐵死亡是一種鐵依賴性的細(xì)胞死亡方式，鐵在鐵死亡中的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面[10]：①充足的游離活性鐵組成活性鐵池，其可通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的羥基自由基，后者會(huì)以非酶促方式促進(jìn)脂質(zhì)活性氧的形成；②脂氧合酶家族是介導(dǎo)脂質(zhì)酶促氧化的主要酶類，它們依賴于鐵供給維持活性。因此，對(duì)腫瘤細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)進(jìn)行干預(yù)并構(gòu)建鐵超載狀態(tài)也是一種誘導(dǎo)鐵死亡的策略。一些與鐵代謝相關(guān)的分子可用作干預(yù)腫瘤細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的有用的靶點(diǎn)。Ma等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用溶酶體干擾劑西拉美辛和酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼能使乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)減少、轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)增加，由此促進(jìn)溶酶體內(nèi)鐵過載，最終誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞鐵死亡。雙氫青蒿素也能誘導(dǎo)急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myelocytic leukemia， AML）細(xì)胞鐵死亡，研究發(fā)現(xiàn)系經(jīng)加速白血病細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白降解并誘導(dǎo)白血病細(xì)胞自噬而實(shí)現(xiàn)的[13]。

此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，直接補(bǔ)充細(xì)胞活性鐵池以構(gòu)建鐵超載狀態(tài)也可誘導(dǎo)鐵死亡。Fang等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充檸檬酸鐵銨能誘導(dǎo)人纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞死亡，且檸檬酸鐵銨的此作用可被鐵抑素-1和liproxstatin-1兩種鐵死亡抑制劑有效抑制，但小鼠肝細(xì)胞系A(chǔ)ML12細(xì)胞則對(duì)檸檬酸鐵銨的誘導(dǎo)細(xì)胞死亡作用較為抵抗，提示鐵過載性鐵死亡的發(fā)生可能存在一定的腫瘤細(xì)胞類型選擇性。也有研究者使用硫酸亞鐵銨成功誘導(dǎo)了神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的鐵死亡[15]。這些研究結(jié)果提示，外源性鐵劑在鐵死亡中不僅起著增敏劑的作用，且也有用作有效的鐵死亡誘導(dǎo)劑的潛力。

腫瘤細(xì)胞在生長和增殖過程中常會(huì)發(fā)展產(chǎn)生強(qiáng)烈的鐵依賴性，對(duì)鐵的攝取增多、外排減少，即“鐵成癮”[16]。這種異常的鐵代謝往往導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞具有較高的鐵和基礎(chǔ)活性氧水平，并可能賦予其對(duì)鐵負(fù)荷敏感的特性。最近一項(xiàng)對(duì)AML的研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)AML細(xì)胞系和AML患者樣本中的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)明顯減少，這些AML細(xì)胞對(duì)一種氧化鐵納米制劑ferumoxytol所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激十分敏感，并在患者腫瘤組織異種移植（patient-derived xenografts， PDX）動(dòng)物模型中觀察到，使用ferumoxytol能顯著抑制AML細(xì)胞的生長[17]，原因可能與誘導(dǎo)了鐵死亡相關(guān)。該研究結(jié)果進(jìn)一步提示，鐵負(fù)荷治療有望成為具有異常鐵代謝特征的腫瘤治療新途徑。

2.1 p53

p533KR是p53的一種乙酰化突變體，其雖已不能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞衰老、凋亡的發(fā)生，但仍保留著對(duì)腫瘤的抑制功能，提示p53還可通過其他非傳統(tǒng)信號(hào)通路抑制腫瘤生長[18]。p53的作用靶點(diǎn)有一些與鐵代謝相關(guān)，如胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵組分SLC7A11，這使得p53可調(diào)控鐵死亡[19]。p53表達(dá)減少能部分減少由erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[19-22]，盡管這種鐵死亡并不依賴于p53[21]。

不過，活性氧發(fā)生劑叔丁基過氧化氫（tert-butyl hydroperoxide， TBH）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡完全依賴于p53活性，且和p53調(diào)控SLC7A11的表達(dá)有關(guān)[19]。腫瘤組織內(nèi)的活性氧水平往往較高，p533KR此時(shí)可能正是通過促進(jìn)鐵死亡來抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖的。新近Chu等[23]的研究揭示，花生四烯酸12-脂氧合酶（arachidonate 12-lipoxygenase， ALOX12）在上述依賴于p53的鐵死亡中起著重要作用。p53能抑制SLC7A11的表達(dá)，使本該與SLC7A11結(jié)合的ALOX12更多地呈游離狀態(tài)而被激活，由此介導(dǎo)氧化應(yīng)激下的鐵死亡，且此過程不依賴于GPX4。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素誘導(dǎo)p533KR表達(dá)后可顯著抑制PDX細(xì)胞的生長，而敲除ALOX12則會(huì)減弱這種作用，同時(shí)導(dǎo)致鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物Ptgs2的表達(dá)顯著減少[23]。p53-ALOX12軸的發(fā)現(xiàn)不僅闡明了一種不同于抑制GPX4的鐵死亡誘導(dǎo)途徑，且也可用來解釋為何在一些腫瘤細(xì)胞系中p53的作用恰恰相反。例如，在人結(jié)腸癌HCT116和人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞中，不僅不能觀察到p53誘導(dǎo)的鐵死亡，且反而觀察到p53能通過其他信號(hào)通路拮抗erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[24-25]，這可能與這些腫瘤細(xì)胞中ALOX12的表達(dá)減少有關(guān)[23]。

2.2 核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2， NRF2）

NRF2是機(jī)體抵御氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，其在正常生理情況時(shí)會(huì)因KEAP1介導(dǎo)的泛素化作用而被降解，故維持于較低水平。Sun等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在使用erastin和索拉非尼誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌細(xì)胞鐵死亡時(shí)，KEAP1和NRF2的相互作用可被p62破壞，導(dǎo)致NRF2水平增高，進(jìn)而上調(diào)下游抗氧化基因的表達(dá)，最終使肝癌細(xì)胞拮抗鐵死亡的發(fā)生。ARF是另一種可與NRF2相互作用的腫瘤抑制蛋白，其通常通過p53發(fā)揮作用。不過，Chen等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，ARF并不通過KEAP1介導(dǎo)的泛素化作用來調(diào)節(jié)NRF2水平，而是通過抑制依賴于CBP的NRF2乙酰化來直接減弱NRF2的轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)SLC7A11等下游靶基因的表達(dá)，最終促進(jìn)TBH誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，且不需p53的參與。需指出的是，NRF2下游抗氧化靶基因的表達(dá)并不總是導(dǎo)致拮抗鐵死亡的發(fā)生。例如，在對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，NRF2介導(dǎo)的血紅素加氧酶1過表達(dá)反而會(huì)通過降解血紅素來釋放大量的游離鐵，使細(xì)胞鐵超載而發(fā)生鐵死亡[15， 27]。

2.3 長鏈脂酰輔酶A合成酶（acyl-CoA synthetase long chain family， ACSL）4

ACSL負(fù)責(zé)將長鏈脂肪酸催化轉(zhuǎn)化為長鏈脂酰輔酶A，這是體內(nèi)脂肪酸分解或脂質(zhì)合成過程的第一步。ACSL成員ACSL4是腫瘤細(xì)胞鐵死亡的重要貢獻(xiàn)者[28]。ACSL4傾向于將多不飽和脂肪酸中的花生四烯酸和腎上腺酸分別催化轉(zhuǎn)化為花生四烯酰輔酶A和腎上腺酰輔酶A，這些產(chǎn)物能夠參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負(fù)電荷磷脂的合成。磷脂酰乙醇胺是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵底物，特別是在GPX4被抑制的情況下。因此，ACSL4基因敲除或功能抑制均可有效阻止鐵死亡的發(fā)生[29-30]?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究結(jié)果提示，ACSL4可用作預(yù)測腫瘤細(xì)胞能否順利發(fā)生鐵死亡的生物標(biāo)志物[28， 30-31]。此外，Cheng等[32]的研究顯示，ACSL4介導(dǎo)的鐵死亡能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，故有成為膠質(zhì)瘤治療新靶點(diǎn)的潛力。然而，Chu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，ACSL4雖然對(duì)erastin或（1S，3R）-RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡是必不可缺的，但其不能決定p53-ALOX12介導(dǎo)的鐵死亡的最終發(fā)生，該過程是否還需ACSL家族其他成員的參與仍待研究。

2.4 線粒體代謝

線粒體是大多數(shù)細(xì)胞能量的主要來源，其通過氧化磷酸化為細(xì)胞提供充足的三磷酸腺苷，此外還是連接細(xì)胞糖、脂和氨基酸代謝的重要樞紐。惡性腫瘤常有異常的血流動(dòng)力學(xué)特征，導(dǎo)致其間歇性缺氧，迫使腫瘤細(xì)胞依賴于糖酵解產(chǎn)生能量，即Warburg效應(yīng)。Miess等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞高度依賴于谷胱甘肽的生物合成和GPX4來防止鐵死亡的發(fā)生，這與其von Hippel-Lindau（VHL）基因失活密切相關(guān)。恢復(fù)腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的VHL表達(dá)，可重新激活線粒體的β氧化和氧化磷酸化，促進(jìn)脂肪酸降解和脂滴含量降低，通過幫助減少脂質(zhì)過氧化而恢復(fù)腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的拮抗功能[7]。然而，Gao等[33]的研究通過Parkin介導(dǎo)的有絲分裂來耗盡線粒體，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞對(duì)半胱氨酸剝奪所致鐵死亡的敏感性大大降低，線粒體的檸檬酸循環(huán)和電子傳遞鏈在其中起了不可或缺的作用。Gao等[33]的研究還通過共聚焦成像檢查了脂質(zhì)活性氧探針的亞細(xì)胞定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)erastin處理的HT1080細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，氧化的探針首先表現(xiàn)為明顯的線粒體定位，隨后定位于細(xì)胞膜，提示線粒體脂質(zhì)過氧化可能是半胱氨酸剝奪所致鐵死亡中的重要脂質(zhì)過氧化事件，而這可能是活躍的檸檬酸循環(huán)和電子傳遞鏈引起的線粒體膜超極化所致。Fang等[27]對(duì)阿霉素處理的心肌細(xì)胞的研究也提供了線粒體脂質(zhì)過氧化與鐵死亡發(fā)生密切相關(guān)的證據(jù)。但抑制GPX4所誘導(dǎo)的鐵死亡并不受控于線粒體功能，其原因很可能是一旦GPX4被抑制，由其他機(jī)制產(chǎn)生的低量脂質(zhì)活性氧便會(huì)通過Fenton反應(yīng)迅速增加脂質(zhì)活性氧的產(chǎn)量；也可能是GPX4的失活會(huì)向某些負(fù)責(zé)脂質(zhì)活性氧產(chǎn)生的酶傳遞信號(hào)，從而使之過度激活，產(chǎn)生足量的脂質(zhì)活性氧，最終引發(fā)鐵死亡[33]。

3.1 結(jié)直腸癌

erastin和（1S，3R）-RSL3均可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡，且不受RAS基因狀態(tài)的影響[24， 34]。有研究表明，p53可調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡[24]。當(dāng)p53缺失或突變時(shí)，二肽基肽酶-4的核轉(zhuǎn)位被抑制，并會(huì)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶-1形成復(fù)合物而促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，提高結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。p53突變的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較差，這提示此類患者可能為SystemXc-阻斷式鐵死亡的潛在敏感人群。誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡也為解決結(jié)直腸癌耐藥提供了一種可行的策略。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）阻斷治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已取得一定進(jìn)展，但因RAS突變型患者對(duì)其存在固有耐藥性而難以用于此類結(jié)直腸癌患者。Chen等[35]從中藥薏苡仁中分離到一種化合物β-欖香烯，后者與西妥昔單抗聯(lián)用能通過誘導(dǎo)鐵死亡和抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而抑制RAS突變型結(jié)直腸癌原位腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，雖然RAS野生型結(jié)直腸癌患者是EGFR阻斷治療的敏感人群，但他們?nèi)詴?huì)獲得耐藥性。新近研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可通過促進(jìn)活性氧產(chǎn)生和干擾細(xì)胞鐵代謝而誘發(fā)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡，其與西妥昔單抗聯(lián)用具有抗腫瘤協(xié)同作用，同時(shí)延緩結(jié)直腸癌對(duì)西妥昔單抗獲得性耐藥的出現(xiàn)[36]。由于維生素C以較高劑量使用也能被患者很好耐受，這一聯(lián)用方案具有臨床研究價(jià)值。

3.2 胃癌

有關(guān)胃癌細(xì)胞鐵死亡調(diào)控及其分子機(jī)制的研究尚少。Hao等[37]在使用erastin誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞鐵死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，使半胱氨酸雙加氧酶1（cysteine dioxygenase 1， CDO1）失活后，erastin的作用即會(huì)被抑制。采用噻唑藍(lán)比色法檢測c-Myb過表達(dá)和CDO1低表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞生長的抑制作用，發(fā)現(xiàn)CDO1失活會(huì)降低c-Myb對(duì)erastin所誘導(dǎo)的鐵死亡的促進(jìn)作用。熒光素酶實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，c-Myb和CDO1基因應(yīng)答元件之間存在直接的相互作用，提示c-Myb是通過與CDO1基因啟動(dòng)子結(jié)合來介導(dǎo)胃癌細(xì)胞鐵死亡的。Zhang等[38]在對(duì)胃癌腫瘤微環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）分泌的外泌體中含有miR-522，后者能通過直接靶向花生四烯酸15-脂氧合酶而阻斷脂質(zhì)活性氧的積聚和拮抗胃癌細(xì)胞的鐵死亡。即使對(duì)CAFs給予亞致死劑量的順鉑或紫杉醇后，miR-522也會(huì)在泛素特異性蛋白酶7-異質(zhì)型胞核核糖核蛋白A1軸被激活的情況下被大量包裝到其外泌體中，提示這可能是胃癌獲得性耐藥的一種機(jī)制。

2019年10月，德國維爾茨堡大學(xué)等的研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子2是一種以前未認(rèn)識(shí)到的抗細(xì)胞鐵死亡蛋白，并將其重新命名為鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1， FSP1）[39]。FSP1能拮抗GPX4缺失所引起的腫瘤細(xì)胞鐵死亡，其抗鐵死亡作用由輔酶Q10介導(dǎo)：泛醌捕獲脂質(zhì)過氧化自由基，F(xiàn)SP1則通過NADPH催化輔酶Q10再生。此過程需有N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶（N-myristoyltransferase， NMT）的催化。因此，抑制FSP1、GPX4、NMT或它們的組合即能誘導(dǎo)鐵死亡。

作為一種不同于細(xì)胞壞死、凋亡和自噬的新型調(diào)控性細(xì)胞死亡方式，鐵死亡在腫瘤治療領(lǐng)域有著很好的應(yīng)用前景，尤其適用于某些已對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案耐藥的腫瘤患者。當(dāng)然，目前仍需加強(qiáng)對(duì)鐵死亡的不同誘導(dǎo)途徑及其詳細(xì)分子機(jī)制的研究，以促進(jìn)鐵死亡誘導(dǎo)劑的研究與開發(fā)。

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