王 鈞，王志兵，陸應軍

1. 淮安市淮安醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223200；

2. 阜寧縣人民醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城 224400

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常見的惡性腫瘤之一，在歐美發(fā)達國家，其死亡率位于第二位，僅次于支氣管肺癌。根據2019年美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）統計數據顯示，PCa新發(fā)例數居于首位（約174 650例），占所有腫瘤新發(fā)例數的20%［1］。中國PCa發(fā)病率雖低于歐美發(fā)達國家，但近年來由于人口老齡化、飲食習慣和生活方式的改變，PCa發(fā)病率逐年上升。另外，中國PCa患者臨床就診時病情往往處于中、晚期階段，臨床治療效果和預后不佳［2］。目前，血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平檢測是臨床PCa篩查的常用方法，其診斷靈敏度高，但特異度低。近年來，基于血清PSA水平而衍生出的血清游離PSA比值（percent free PSA，f/t-PSA）、PSA密度（PSA density，PSAD）等多項臨床指標可不同程度地提高對PCa的診斷能力［3-4］。

PCa和非癌病變（尤其是良性前列腺增生癥）的臨床表現常相似，有時難以準確鑒別。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因其無創(chuàng)性檢查、良好的空間分辨率及多參數成像等優(yōu)勢，在前列腺病變的診斷和鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用。目前，前列腺MRI檢查常用多參數MRI（multiparametric MRI，mp-MRI）序列，主要包括T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）、擴散加權成像（diffusionweighted imaging，DWI）和動態(tài)對比增強MRI成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCEMRI）?；诙鄥礛RI的前列腺影像報告和數據系統第二版（Prostate Imaging Reporting and Data System version 2，PI-RADS v2）評分對前列腺病變的診斷和療效監(jiān)測具有重要作用，現已廣泛應用于臨床［5-6］。PI-RADS v2評分主要針對臨床顯著癌［7］（即Gleason評分≥7分，和/或體積≥0.5cm3，和/或包膜外侵犯）。然而，DCE-MRI對PCa的檢出價值存在諸多爭議。近年來，由T2WI和DWI序列組成的雙參數MRI（biparametric MRI，bp-MRI）檢查方案被提出并應用于PCa的診斷。簡化的bp-MRI不僅對PCa的診斷效能與mp-MRI相當，而且還可解決mp-MRI檢查費用高、檢查時間長且對比劑應用潛在風險等問題［8-10］。因此，簡化的bp-MRI可作為優(yōu)選MRI掃描方案應用于臨床。

目前，尚無任何一種無創(chuàng)性檢查方法在診斷PCa上能同時兼顧靈敏度和特異度，因此需將影像學檢查與臨床指標進行聯合診斷，可提高對PCa，尤其是臨床顯著癌的診斷效能。列線圖是一種基于邏輯回歸或Cox回歸而建立的統計學模型，可用于臨床事件的預測分析。該模型可將各預測指標進行量化并以圖形化呈現，能夠更為直觀地對臨床事件的風險進行評估和預測，現已廣泛應用于多種腫瘤，比如乳腺癌和PCa等［11-12］。本研究旨在應用基于bp-MRI PI-RADS v2評分聯合臨床指標建立的列線圖模型預測前列腺臨床顯著癌發(fā)生風險，并與各獨立預測指標單獨應用的診斷效能進行比較、分析。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本回顧性研究經倫理委員會同意，知情同意書舍棄。分析2015年1月—2019年12月在淮安市淮安醫(yī)院及阜寧縣人民醫(yī)院進行前列腺MRI檢查的患者資料，按照下述納入和排除標準最終入組251例患者。納入標準：① 血清總PSA水平升高（＞4 ng/mL）；② 進行bp-MRI（T2WI+DWI）掃描，檢查序列均包括橫斷位和矢狀位T2WI、橫斷位DWI；③ 患者信息及臨床資料完整、準確；④ 前列腺MRI圖像清晰，能夠準確辨認各解剖結構；⑤ 前列腺MRI檢查4周內獲得病理學檢查結果，且均為穿刺活檢所得。排除標準：① 前列腺MRI檢查前2周內行穿刺或其他治療；② 病理學檢查結果為非腺泡腺癌、上皮內瘤變或其他。

1.2 檢測方法

MRI檢查：應用德國Siemens公司的MAGNETOM Avanto 1.5 T磁共振掃描儀，體部相控陣線圈作為接收線圈。掃描參數按照PI-RADS v2推薦標準進行（表1），檢查序列包括橫斷位和矢狀位T2WI、橫斷位DWI，DWI（b=0、100、1 400 s/mm2）序列掃描完成后，圖像后處理軟件自動重建出表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）。MRI掃描范圍包括前列腺和精囊腺。

病理學標本來源：所有入組患者均行超聲引導下經直腸穿刺活檢明確病理學診斷。前列腺穿刺活檢采用“10+X”系統穿刺法，將前列腺由上到下平均分為基底部、體部、尖部3部分，各部分再分為左、右兩個區(qū)，基底部、體部左右兩個區(qū)再細分為內、外側部，整個前列腺共被分為10區(qū)，每區(qū)各穿刺1針。對于MRI異常的病灶由影像科醫(yī)師與超聲科操作醫(yī)師溝通確認所在區(qū)位，并于超聲見異?；芈晠^(qū)，進行額外靶向穿刺X針（一般2～4針），穿刺標本病理學檢查由超聲科操作醫(yī)師記錄穿刺位置及進針深度，并分瓶存放、做好標簽，以便將MRI異常發(fā)現與活檢病理位置相匹配。取出的前列腺組織經甲醛固定、H-E染色后，由病理科醫(yī)師觀察并報告結果。

1.3 圖像分析

由2名在前列腺MRI方面有5年以上工作經驗的影像科醫(yī)師共同閱片，并達成一致意見。bp-MRI評分基于2014年發(fā)布的PI-RADS v2評分標準進行，并進行少許更改［13］。即前列腺外周帶以DWI序列為主，對于DWI序列3分病灶，由T2WI替代DCE-MRI進行評分；前列腺移行帶評分則按照PI-RADS v2評分標準，詳見表2。

表1 前列腺bp-MRI掃描序列及參數

表2 前列腺bp-MRI評分標準

1.4 前列腺體積（prostate volume，PV）和PSAD計算

橫斷位T2WI圖像上選擇前列腺最大層面測量出前列腺最大左右徑（transverse diameter，LR）和最大前后徑（anteroposterior diameter，AP），矢狀位T2WI圖像上測量前列腺最大上下徑（superoinferior diameter，SI），根據公式計算出相應的PV。根據PV和血清總PSA值（total PSA，t-PSA），計算出PSAD值。即PV=LR×AP×SI×0.52；PSAD=t-PSA/PV。

1.5 統計學處理

以穿刺標本病理學檢查結果作為金標準，應用SPSS 22.0和Medcalc1 5.2.2軟件對數據進行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量應用獨立樣本t檢驗，采用±s表示；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量或分類變量應用非參數檢驗（Mann-WhitneyU檢驗），采用四分位數（quartile）表示，即M（Q1，Q3）。多因素logistic回歸分析確定前列腺臨床顯著癌的獨立預測指標，應用R 3.6.2軟件建立列線圖模型（http://www.r-project.org/），采用Bootstrap自抽樣方法對該模型進行內部驗證，通過一致性指數（C-index）和校準曲線評價該模型的預測準確度和一致性。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各獨立預測指標和預測模型對前列腺臨床顯著癌的診斷效能，計算曲線下面積（area under curve，AUC），應用Z檢驗評價以上指標AUC是否存在差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

本研究入組251例前列腺疾病患者，包括PCa 89例，其中臨床顯著性癌62例，低危癌（Gleason評分3+3）27例；非癌病變162例（包括良性前列腺增生癥118例，前列腺炎性反應44例）。除了年齡指標符合正態(tài)分布外，其余指標（t-PSA、f/t-PSA、PV、PSAD和PI-RADS v2評分）不符合正態(tài)分布。臨床顯著癌組患者年齡58～88歲，平均年齡（73.24±7.12）歲；t-PSA中位數為20.06（10.48，44.54）ng/mL；f/t-PSA中位數0.10（0.07，0.14）；PV中位數36.30（26.66，51.75）mL；PSAD中位數0.57（0.27，1.20）ng·mL-1·mL-1。低危癌及非癌病變組患者年齡41～95歲，平均年齡（68.05±8.66）歲；t-PSA中位數10.28（7.44，17.03）ng/mL；f/t-PSA中位數0.14（0.10，0.19）；PV中位數58.97（42.46，82.09）mL；PSAD中位數0.20（0.13，0.30）ng·mL-1·mL-1。如表3所示，兩組的患者年齡、t-PSA、f/t-PSA、PV、PSAD和PI-RADS v2評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 多因素logistic回歸分析

應用logistic回歸方法對診斷臨床顯著癌有統計學意義的指標（年齡、t-PSA、f/t-PSA、PV、PSAD和PI-RADS v2評分）進行多因素分析，確定獨立預測指標（P＜0.05）；建立預測回歸模型。如表4所示，年齡、PV和PI-RADS v2評分是診斷臨床顯著癌的獨立預測指標（P＜0.05）。

表3 患者一般資料

表4 各指標多因素logistic回歸分析

2.3 預測前列腺臨床顯著癌風險的列線圖模型建立和驗證

根據多因素logistic回歸分析確定的獨立預測指標（年齡、PV和PI-RADS v2評分），應用R軟件建立預測前列腺臨床顯著癌風險的列線圖模型，如圖1所示。列線圖模型使用方法：在列線圖模型中的各個獨立預測指標，其取值是分別通過垂直投射在各自積分線上得到相應的分值，將所有預測指標的分值相加得到最終分值，垂直對應于總分線上即可獲得相應的預測罹患前列腺臨床顯著癌的概率。經過Bootstrap自抽樣方法重復抽樣100次后，該列線圖模型的C-index為0.920，具有良好的預測準確度。校準曲線顯示列線圖模型對預測臨床顯著癌的發(fā)生風險表現出較好的預測一致性（圖2），其中當臨床顯著癌風險預測概率處于0.40～0.60，其預測概率與實際概率基本吻合。典型病例圖像見圖3、4。

2.4 預測模型對前列腺臨床顯著癌的診斷效能分析

以穿刺標本病理學檢查結果為金標準，應用各獨立預測指標和預測模型分析對臨床顯著癌的診斷效能見表5。應用獨立預測指標診斷臨床顯著癌的AUC分別為0.864（PI-RADS v2評分）、0.754（PV）和0.676（年齡），而應用預測模型診斷臨床顯著癌AUC為0.932，顯著高于各獨立預測指標單獨應用（圖5）。PI-RADS v2評分、PV和年齡的AUC分別與預測模型的AUC進行比較，差異均有統計學意義［表5，Z值分別為3.322（P＜0.001）、5.521（P＜0.001）和6.490（P＜0.001）］。各獨立預測指標以及聯合建立的預測模型，對臨床顯著癌診斷效能結果詳見表5，其中預測模型對臨床顯著癌的診斷靈敏度為90.3%，特異度為85.2%，均高于各獨立預測指標。將各獨立預測指標之間的診斷效能進行比較，應用PI-RADS v2評分對臨床顯著癌的診斷靈敏度和特異度分別為85.5%、76.2%，均高于PV和年齡。該結果表明，在基于bp-MRI序列的PIRADS v2評分基礎上，聯合臨床指標（PV和年齡）能提高對臨床顯著癌的診斷效能。

圖1 預測前列腺臨床顯著癌風險的列線圖模型

圖2 列線圖模型校準曲線

圖3 前列腺癌bp-MRI圖像

圖4 良性前列腺增生癥bp-MRI圖像

表5 獨立預測指標對臨床顯著癌的診斷效能分析

3 討 論

2014年PI-RADS v2發(fā)布，推薦由T2WI、DWI和DCE-MRI組成的多參數MRI用于前列腺癌的診斷［10］。根據PI-RADS v2評分標準，在前列腺多參數MRI掃描方案中，T2WI和DWI處于主要地位。關于DCE-MRI對前列腺癌的診斷價值存在諸多爭議。近年來，有研究［14］表明，由T2WI和DWI組成的bp-MRI能夠檢出約80%前列腺癌，而DCE-MRI對于前列腺癌的檢出價值有限。最新研究［7，13］提出的bp-MRI評分體系是基于PI-RADS v2評分標準，但兩者存在一些差異，即bp-MRI評分對于外周帶DWI評分為3分的病灶，由T2WI代替DCE-MRI進行評分（若T2WI≤3分，則總分仍為3分；若T2WI≥4分，則總分上升至4分）。而移行帶仍按照PI-RADSv2評分標準執(zhí)行。張躍躍等［15］的研究表明，基于bp-MRI序列的PI-RADS v2評分對前列腺癌的診斷效能不低于基于多參數MRI序列的PI-RADS v2評分，運用多參數MRI與bp-MRI檢出PCa的AUC值之間的差異均無統計學意義（Z值分別為0.816、1.687，P值分別為0.415、0.092）。另外，相較于前列腺多參數MRI掃描方案，應用bp-MRI掃描可縮短MRI檢查時間、降低患者檢查成本和消除釓對比劑使用所存在的潛在風險等。以上諸多優(yōu)勢使bp-MRI有望成為前列腺MRI檢查的首選掃描方案。本研究結果顯示，應用基于bp-MRI序列的PI-RADS v2評分診斷臨床顯著癌的靈敏度和特異度分別為85.5%和76.2%，與Niu等［16］研究結果（應用bp-MRI檢出前列腺癌的靈敏度、特異度分別為81%、77%）基本一致；但稍低于沈鈞康等［17］的研究結果（聯合應用T2WI和DWI對早期前列腺癌的診斷靈敏度和特異度分別為85.71%和88.73%），主要原因在于本研究者對前列腺病變的MRI表現認識不夠，對類似前列腺癌的非癌病變（如前列腺炎）難以準確鑒別。

PSA作為前列腺組織的特異性標志物，對前列腺癌的診斷靈敏度高，已廣泛應用于前列腺癌的臨床早期篩查。然而，由于良性前列腺增生癥、前列腺炎性反應患者中血清總PSA水平也會出現不同程度的升高，造成PSA檢測對前列腺癌的診斷特異度低下。Abdrabo等［18］的研究表明，血清總PSA水平對前列腺癌的診斷靈敏度為91.6%，而特異度僅為24%。因此，僅根據血清總PSA水平診斷前列腺癌會造成過多“假陽性”。近年來，多項臨床指標，如f/t-PSA、PSAD、PV等得到應用以提高對前列腺癌的診斷。本研究表明，基于bp-MRI序列的PI-RADS v2評分、患者年齡和PV是臨床顯著癌的獨立預測指標，而PSAD不是獨立預測指標。該研究結果與牛翔科等［19］的結論基本一致，不同之處在于其文中提及的PI-RADS v2評分是基于多參數MRI序列，而本研究是針對bp-MRI序列。Tang等［20］也得出類似結論，即患者年齡、PSA水平、PV和直腸指檢這4個獨立預測指標可用于前列腺癌風險的評估。關于PSAD對前列腺癌的預測價值存在諸多爭議。Distler等［21］認為，將PSAD與PI-RADS v2評分進行聯合診斷，可顯著提高前列腺癌診斷準確度。然而，也有一些學者得出截然不同的結論。Cuocolo等［22］的研究表明，聯合PSAD并未提高基于bp-MRI的PI-RADS v2評分對臨床顯著癌的檢出能力。

本研究是根據3個獨立預測指標，即基于bp-MRI序列的PI-RADS v2評分、患者年齡和PV建立相應的列線圖模型來預測臨床顯著癌的發(fā)生風險。近年來，多種預測模型被用于疾病診斷的研究。與其他預測方法相比，列線圖更為直觀、具體，能將多種指標進行整合，賦予各指標具體分值，通過將各指標的分值進行相加來推測臨床事件發(fā)生的概率和風險。列線圖預測模型建立后，通過內部驗證和外部驗證來評價該模型。內部驗證主要通過一致性指數（C-index）評價該模型的預測準確度，應用校準曲線和決策曲線評價模型的預測一致性和臨床應用價值。外部驗證則主要是收集一定數量的新數據對已建立的模型進行驗證。本研究應用R軟件建立的列線圖預測模型并通過內部驗證表明，該模型具有良好的預測準確度（C-index=0.920）和一致性。另外，該預測模型對臨床顯著癌的診斷效能（靈敏度90.3%，特異度85.2%）優(yōu)于各獨立預測指標單獨應用。此外，對各獨立預測指標的診斷效能進行比較時發(fā)現，單獨應用PI-RADS v2評分對臨床顯著癌的診斷靈敏度和特異度均高于患者年齡和PV。目前，我國老年男性數量日益增加，而罹患前列腺疾病的患者數量亦逐年遞增，對前列腺MRI檢查的需求越來越多，急需一種高效且可靠的檢查方案來滿足上述需求。本研究認為，基于bp-MRI的PI-RADS v2評分可作為臨床顯著癌的主要診斷指標。在此基礎上，聯合患者年齡和PV可顯著提高對臨床顯著癌的診斷能力，具有良好的臨床實用價值。

本研究不足之處：① 為單中心研究且樣本量較少，下一步需擴大樣本量進行驗證以增加結果的可靠性；② 病理學標本均采用超聲引導下的系統穿刺活檢，可能會造成穿刺結果存在一定的誤差；③ 列線圖模型僅通過內部驗證，還需通過外部驗證來進一步明確該模型的預測能力。

綜上所述，基于bp-MRI的PI-RADS v2評分、年齡和PV建立的列線圖模型具有較高的預測價值，相較于上述各獨立預測指標能顯著提高對前列腺臨床顯著癌的診斷能力，具有一定的臨床應用前景。