瞻云

全世界每年約有3700萬人感染艾滋病毒，造成68萬人死亡。僅僅在非洲東部和南部，便有2060萬人感染。全球確定死于艾滋病的人數(shù)，累計(jì)已達(dá)3600萬人之多。

自1981年全球報(bào)道首次病例以來，40年里艾滋病從未被徹底攻克，反而引起越來越嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題。

2021年11月15日，一篇發(fā)表于《內(nèi)科醫(yī)學(xué)年鑒》的文章，在醫(yī)學(xué)界引起了不小的轟動。美國哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院拉貢醫(yī)學(xué)研究所的免疫學(xué)家徐宇帶著研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了全球第二例未經(jīng)治療而自愈的艾滋病毒感染者。

這是一位來自阿根廷東北部埃斯佩蘭薩的女士，2013年，她23歲時，被確診感染了艾滋病毒。

艾滋病毒在人體的潛伏期，平均達(dá)8～9年，其間幾乎不會有任何癥狀。所以，這位阿根廷女士當(dāng)時并沒有接受任何與艾滋病相關(guān)的治療。8年之后，研究團(tuán)隊(duì)對她身體內(nèi)超11.9億血細(xì)胞和5億組織細(xì)胞進(jìn)行了檢測，沒有在她的基因組中發(fā)現(xiàn)任何完整的艾滋病毒序列。換言之，她的免疫系統(tǒng)可能已經(jīng)清除了艾滋病毒。

無獨(dú)有偶，去年8月，在美國舊金山發(fā)現(xiàn)的第一例自愈患者洛倫·威倫伯格，也由徐宇研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了基因檢測：在數(shù)十億個細(xì)胞中，他們同樣沒有發(fā)現(xiàn)任何完整的HIV病毒序列。這個全球性的重大發(fā)現(xiàn)，于2020年在線發(fā)表于《自然》雜志。

2020年8月，在美國舊金山發(fā)現(xiàn)的第一例自愈的艾滋病毒感染者洛倫·威倫伯格

全球確定死于艾滋病的人數(shù)，累計(jì)已達(dá)3600萬人之多。

這種“清除性治愈”機(jī)制，之所以引起醫(yī)學(xué)界轟動，主要還是因?yàn)?，艾滋病在很長一段時間內(nèi)，都被認(rèn)為是不可治愈的，自愈更是不敢奢望的事。

1981年5月18日，通過一份同性戀報(bào)紙，艾滋病第一次出現(xiàn)在新聞報(bào)道中。然而，人類與艾滋病之間的戰(zhàn)爭，可能已經(jīng)持續(xù)了上百年。

通過對艾滋病毒進(jìn)行溯源，研究者發(fā)現(xiàn)，早在20世紀(jì)初，艾滋病毒便可能從西非的靈長類傳到了人類身上。

20世紀(jì)初的非洲，城市開始大發(fā)展，出現(xiàn)了很高程度的性濫交和賣淫等行為，導(dǎo)致梅毒等性病大流行。1928年，僅僅在剛果金沙薩東區(qū)的女性居民中，便有多達(dá)45%的妓女。5年的時間，導(dǎo)致這一地區(qū)的梅毒患者比例高達(dá)15%。

梅毒產(chǎn)生的生殖器潰瘍，可加速艾滋病在性交過程中的傳播。當(dāng)然，這一時期艾滋病毒的傳播，人類是完全無感的。人們確切知道的最早艾滋病病例，是1959年因不明疾病死亡的剛果籍男子—不過，這也是通過后來的研究確認(rèn)的。

在此后的幾年時間，艾滋病就已經(jīng)開始在美國流行。到1978年，美國已有數(shù)千人感染，但當(dāng)時的人們對此一無所知。直到1981年6月5日，美國疾控中心（CDC）接到一份特殊的醫(yī)學(xué)報(bào)告，艾滋病的神秘面紗才逐漸被解開。

這份醫(yī)學(xué)報(bào)告顯示，洛杉磯的4名男子因感染卡氏肺炎囊蟲性肺炎而死亡。這種疾病在人類中的發(fā)生概率極低，同時出現(xiàn)4名感染者顯得很不正常。美國疾控中心正對此疑惑重重時，又收到了26例卡波濟(jì)肉瘤患者的報(bào)告，這種疾病同樣十分罕見，在人群中的發(fā)生比例僅僅只有1/150萬。

通過對比這些病人，研究人員發(fā)現(xiàn)，他們都是男同性戀。再加上兩種罕見的疾病都是由免疫缺陷引發(fā)的，于是研究人員把新發(fā)生的病癥命名為“男同性戀免疫缺陷癥”。

早在20世紀(jì)初，艾滋病毒便可能從西非的靈長類傳到了人類身上

但在同一年，便出現(xiàn)了靜脈注射吸毒者出現(xiàn)相似免疫缺陷的報(bào)道。隨著大量非同性戀患者的出現(xiàn)，研究人員才意識到，這個疾病，不僅可以在男同性戀之間通過性傳播，也能通過血液傳播。

因此，到了1982年8月，美國疾控中心才正式命名這種疾病為“獲得性免疫缺陷綜合征”，簡稱“AIDS”，確定為一種傳染病。同年，AIDS隨著美國的血液供應(yīng)傳入了中國，中文將它譯為艾滋病。

這一年，美國便報(bào)道了大量病例，涉及13個州。到12月，更是確定了世界第一例因母嬰傳播患艾滋病的嬰兒，引起了世界范圍內(nèi)對艾滋病的巨大恐慌。

醫(yī)學(xué)界開始對艾滋病毒進(jìn)行積極研究。1983年5月20日，法國巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒可能是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，并在11月由美國科學(xué)家羅伯特·加洛加以確認(rèn)。但直到1986年，它才被正式命名為“人類免疫系統(tǒng)缺陷病毒”（HIV）。

經(jīng)過長期的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，HIV是一種十分狡猾的病毒，進(jìn)入人體后，它們會直接入侵人體的免疫細(xì)胞—CD4+T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，HIV病毒會把自己的RNA序列逆轉(zhuǎn)錄成DNA，然后插入人類DNA鏈，形成“前病毒”。

由于隱匿在細(xì)胞中，前病毒可以輕松逃避免疫機(jī)制，并能通過細(xì)胞復(fù)制傳給子代細(xì)胞。從某種意義上來說，宿主細(xì)胞就是HIV病毒儲存庫。當(dāng)度過潛伏期之后，病毒儲存庫便會大量復(fù)制HIV病毒，造成免疫細(xì)胞的大量死亡，引起人體免疫功能全面下降，從而感染各類致命病菌，發(fā)展成免疫缺陷綜合征。發(fā)展成晚期的艾滋病人，最終會死于各類感染、惡性腫瘤以及全身性衰竭等。

HIV的可怕機(jī)制，引起了全球的高度重視。早在1985年，美國食藥監(jiān)局（FDA）就通過了世界首個艾滋病毒檢測方法，用于血液供應(yīng)站的病毒檢測。

1987年，F(xiàn)DA便批準(zhǔn)上市了第一款抗艾藥物—齊多夫定。它可以通過阻斷艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，來阻止病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但它并不能徹底清除HIV病毒，且對人具有毒理作用，會產(chǎn)生至少數(shù)十種不良反應(yīng)，抑制骨髓，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。

不過，在1992年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)另外一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑—胞苷和齊多夫定混合使用，從多方面交叉抑制艾滋病毒。

隨著越來越多的抗艾藥物被發(fā)明，醫(yī)學(xué)界對治愈艾滋病越來越有信心。然而到了1993年，研究者卻發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒可以藏在淋巴結(jié)和其他組織和器官中，這對艾滋病毒的清除和疫苗設(shè)計(jì)來說，都是巨大的難題。

1995年，艾滋病蛋白酶抑制劑—沙奎那韋上市。沙奎那韋可以選擇性抑制HIV蛋白酶的活性，抑制艾滋病毒在身體內(nèi)的擴(kuò)散，通常與其他抗艾藥物聯(lián)用。

迄今為止，雞尾酒療法依舊是對付艾滋病的最有效治療方案。

掃描式電子顯微鏡下，HIV-1病毒正從培養(yǎng)出來的淋巴細(xì)胞出芽，準(zhǔn)備進(jìn)一步擴(kuò)散

2021年12月1日，一名肯尼亞婦女正在服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARVs）

至此，艾滋病的治療，依舊沒有真正的特效藥，甚至沒有一種十分理想的方案。艾滋病也一度被認(rèn)為是絕癥。

但到了1996年，一切開始改變，鼎鼎大名的“雞尾酒療法”在這一年誕生了。

雞尾酒療法原指“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”，由美籍華裔科學(xué)家何大一開創(chuàng)。顧名思義，雞尾酒療法本質(zhì)上也屬于一種聯(lián)合用藥療法，但它卻有著前所未有的開創(chuàng)：雞尾酒療法需要使用3種或以上的抗病毒藥物，針對艾滋病毒繁殖周期的不同環(huán)節(jié)來進(jìn)行治療，至少包含核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑這三種不同的抑制劑。

雞尾酒療法不僅可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，還能最大限度抑制艾滋病的發(fā)展，從而大大延長壽命，提高患者的生活質(zhì)量。

迄今為止，雞尾酒療法依舊是對付艾滋病的最有效治療方案。但為了徹底攻克艾滋病，醫(yī)學(xué)界在更多的領(lǐng)域進(jìn)行著積極探索。

疫苗難突破

1998年，美國VaxGen公司招募了5000名志愿者，進(jìn)行大規(guī)模的艾滋疫苗測試。但到了2003年，該公司進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)時，卻發(fā)現(xiàn)研發(fā)的AIDSVax疫苗，并不能防止艾滋病毒感染的發(fā)生。

VaxGen公司的折戟，并沒有阻止艾滋疫苗的研發(fā)腳步。美國默克公司經(jīng)過不斷試驗(yàn)，試圖研發(fā)“重組腺病毒載體疫苗”，并將其命名為MRKAd5。然而，到了2007年9月，默克公司的研究卻被突然叫停。

2012年，“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗

原來，初期的試驗(yàn)結(jié)果便顯示，MRKAd5疫苗不僅不能保護(hù)高危人群，反而可能導(dǎo)致一些志愿者更容易受到艾滋病毒的感染。

面對艾滋疫苗研發(fā)的屢屢失敗，甚至連美國這樣的生物醫(yī)藥大國也不得不選擇放棄。2008年7月，時任美國國家過敏和傳染病研究所主任的安東尼·S. 福奇向世人宣布，該機(jī)構(gòu)原計(jì)劃進(jìn)行疫苗研究的經(jīng)費(fèi)將投入HIV的基礎(chǔ)研究。

在疫苗研究上的碰壁，并沒有影響艾滋病研究的進(jìn)展。2009年，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇文章引起了世界轟動：全球首個治愈的艾滋病患者誕生了，他是“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗。

原來，早在2007年，蒂莫西·雷·布朗因患白血病而接受了骨髓移植，而捐贈者的身體中，恰好存在能阻斷HIV的CCR5突變，從而讓艾滋病徹底被治愈。但經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，“柏林病人”的治愈具有獨(dú)一性，難以復(fù)制。

隨著基礎(chǔ)科研取得進(jìn)展，人們又看到了攻克艾滋病的希望。2009年，美國科學(xué)家首次破譯了艾滋病毒的完整基因組;2013年，艾滋病毒包膜蛋白的原子結(jié)構(gòu)被破譯。

全新的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)著新一輪的技術(shù)突破。2014年，艾滋病的基因療法取得了重大突破，被美國科學(xué)家卡爾·朱恩團(tuán)隊(duì)利用“基因剪刀”改良的T細(xì)胞，可以在艾滋病人身體內(nèi)存活數(shù)年之久。它可提高患者免疫力，延長患者壽命。

2019年，美國研究者開始著手試圖通過“基因編輯”工具徹底消滅艾滋病毒，且已經(jīng)在23只小鼠身體中試驗(yàn)成功;而中國科學(xué)家則試圖復(fù)現(xiàn)“柏林病人”的奇跡，通過人工失活CCR5基因，希望阻斷艾滋病毒的發(fā)展，達(dá)到治愈的目的。

當(dāng)然，這些技術(shù)還處于發(fā)展的初級階段，距離臨床還有較遠(yuǎn)的距離?？刹浑y發(fā)現(xiàn)，近年來的艾滋病治療技術(shù)，往往朝著徹底治愈的方向發(fā)展和探索。而這兩年出現(xiàn)的艾滋病自愈案例，無異于給醫(yī)學(xué)界帶來了全新的視野和研究方向。

自愈患者身體中存在特定的殺毒T細(xì)胞，如果科學(xué)家能夠研究明白此中的免疫機(jī)制，就有可能開發(fā)出全新的治療方案，做到艾滋病的清除性治愈。

相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，終有一天，我們會徹底攻克艾滋病。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com