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      紫杉醇的合成研究進(jìn)展

      2021-01-20 06:34:52李先登
      化工設(shè)計(jì)通訊 2021年1期
      關(guān)鍵詞:巴卡紫杉苯丙氨酸

      李先登,張 黎

      (1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,四川成都 611137;2.內(nèi)江師范學(xué)院 建筑工程學(xué)院,四川內(nèi)江 641100)

      紫杉醇由于其良好的抗腫瘤作用,得到廣大的關(guān)注,廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、肺癌等。紫杉醇注射液、紫杉醇酯質(zhì)體、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)等產(chǎn)品不斷更迭換代、提高療效,將紫杉醇更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。紫杉醇結(jié)構(gòu)化學(xué)名為5β,20-環(huán)氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯],結(jié)構(gòu)如圖1所示。

      圖1 紫杉醇結(jié)構(gòu)式

      1 紫杉醇的全合成

      紫杉醇母核骨架為6-8-6碳環(huán)結(jié)構(gòu),其全合成自20世紀(jì)開始,全世界眾多化學(xué)家致力于其合成路線的研究。其全合成路線主要分為三個(gè)過程:紫杉醇母核骨架的合成;對(duì)骨架進(jìn)行官能團(tuán)反應(yīng),對(duì)其進(jìn)行修飾;最后加上側(cè)鏈苯基異絲氨酸完成全合成。其全合成過程復(fù)雜、煩瑣,耗時(shí)長,且效率低下。

      Wender 合成是目前公開最短的紫杉醇全合成路線。以化合物2為起點(diǎn),經(jīng)過系列反應(yīng)得到化合物7,完成AB 環(huán)的合成。經(jīng)過C-3位反應(yīng)和氧化反應(yīng)得到10,經(jīng)醇醛縮合得到12,完成C 環(huán)的建立。然后經(jīng)過C-5的溴取代,C-4、C-20臭氧化完成對(duì)含氧D 環(huán)的建立,得到13,再進(jìn)一步得到巴卡亭Ⅲ(14),最后完成C-10乙?;皞?cè)鏈的加成得到紫杉醇。其合成路線,如圖2所示。

      圖2 Wender合成路線

      2 紫杉醇的半合成

      紫杉醇的全合成煩瑣且收率低,不適合大生產(chǎn),于是應(yīng)尋求更佳的合成方法。天然植物紅豆杉中紫杉醇含量極低,但巴卡亭Ⅲ含量較高,且從中國松科馬尾松和粗榧科中國粗榧的樹葉中可提取分離豐富的巴卡亭Ⅲ。如此極大增加了巴卡亭Ⅲ的來源,為紫杉醇的半合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

      Cordova 等用高對(duì)映選擇性縮合反應(yīng)得到紫杉醇側(cè)鏈前體化合物,總收率為56%,簡單快捷,對(duì)映選擇性好。Xue Baoyu 等以10-去乙?;?7-木糖基紫杉烷為原料,通過氧化還原、乙?;?、去乙?;椒磻?yīng)制備紫杉醇類化合物,用硅膠柱層析法對(duì)該混合物進(jìn)行分離得到紫杉醇。盛家駿等用水、重氮乙酸酯、芳香醛和芳香胺通過催化劑Cu(OTf)2完成了基于羥基葉立德捕捉的四組分反應(yīng),構(gòu)建了α-羥基-β-氨基酸酯類化合物骨架,再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化合成了紫杉醇噁唑烷型側(cè)鏈,再與紫杉醇母核對(duì)接完成紫杉醇的合成。半合成由于合成過程快捷,原料相對(duì)易得,具有較高的實(shí)用價(jià)值,在紫杉醇的生產(chǎn)中占有較大的比重。

      3 紫杉醇的生物合成

      隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展,生物合成紫杉的工藝與技術(shù)逐漸成熟,有望解決紫杉醇產(chǎn)量少的問題,且有利于用生物合成技術(shù)合成化學(xué)藥物的產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。紫杉醇的生物合成可分為三個(gè)階段:紫杉烷骨架、苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成,紫杉烷骨架與側(cè)鏈的酯化過程,最終形成紫杉醇[7]。

      3.1 紫杉烷骨架的生物合成

      焦磷酸異戊烯酯(IPP)及其同分異構(gòu)體二甲基丙烯焦磷酸(DMAPP)可通過縮合反應(yīng)生成香葉基-焦磷酸(GPP)。通過加入一個(gè)IPP,GPP 可以轉(zhuǎn)化為FPP。FPP 可與第三個(gè)IPP 縮合形成香葉酰-香葉酰二磷酸(GGPP)。GGPP 可以被紫杉醇-二烯-環(huán)化酶催化成紫杉醇-4(5)(12)-二烯,即紫杉醇-三環(huán)-二萜的骨架。流程簡圖如圖3所示。

      圖3 紫杉烷骨架生物合成流程

      3.2 苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成

      苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成是紫杉醇生物合成中一個(gè)重要的環(huán)節(jié),側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對(duì)紫杉醇合成速度的影響大于主鏈結(jié)構(gòu)。因此,研究側(cè)鏈的生物合成步驟對(duì)提高紫杉醇的產(chǎn)量具有重要意義。苯丙氨酸是側(cè)鏈合成的關(guān)鍵前提,在氨基酸酶的催化下,α-苯丙氨酸可以變換成β-苯丙氨酸,然后經(jīng)羥化酶將C-2位羥基化后得到苯基異絲氨酸,即紫杉醇C-13側(cè)鏈的前體。羥化酶在苯基異絲氨酸側(cè)鏈的生物合成過程中起著重要的作用。

      3.3 紫杉烷骨架與側(cè)鏈的連接

      紫杉醇生物合成的最后一步就是將紫杉烷骨架與苯基異絲氨酸側(cè)鏈連接起來。

      (1)巴卡亭Ⅲ3-氨基-3-苯丙醇基轉(zhuǎn)移酶以β-苯丙氨?;o酶A 作為酰基供體,催化巴卡亭Ⅲ的C-13位?;磻?yīng),形成β-苯丙氨酸巴卡亭Ⅲ。

      (2)通過側(cè)鏈的羥化作用形成3'N-去苯甲酰紫杉醇,然后3'-N-去苯甲酰-2'-脫氧紫杉醇 N-苯甲酰基轉(zhuǎn)移酶催化側(cè)鏈上C-3'位N 原子發(fā)生苯甲?;罱K生成紫杉醇。其中所涉及相關(guān)酶的獲取與運(yùn)用較為關(guān)鍵,可通過克隆技術(shù)獲得,但個(gè)別酶的克隆技術(shù)尚未掌握,需要進(jìn)一步的研究。

      4 結(jié)束語

      紫杉醇作為抗腫瘤療效優(yōu)勢明顯的化學(xué)藥,仍處于供不應(yīng)求的狀況,因此價(jià)格高昂。隨著半合成、生物合成技術(shù)的不斷發(fā)展,組織培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)、基因克隆等技術(shù)的成熟,必會(huì)催化紫杉醇的產(chǎn)量不斷攀升,且紫杉醇衍生物也有較好的抗腫瘤效果,對(duì)其的合成研究也不斷深入,相信以后會(huì)出現(xiàn)更優(yōu)更為簡潔的合成方式,給市場帶來福音。紫杉醇的給藥方式和途徑亦成為一大熱點(diǎn),納米技術(shù)、人工智能技術(shù)的滲入給醫(yī)藥領(lǐng)域帶來不同的解決思路,推動(dòng)健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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