魏長青 施小東

摘要：本文結(jié)合中藥及天然藥物研究的具體技術(shù)要求，對中藥新藥工藝方面的變化及相關(guān)要求進行了梳理和思考，提出在中藥工藝研究過程中應關(guān)注的要點，對重點問題以及新的要求進行了分析，以期對中藥新藥的工藝和質(zhì)量控制研究提供有益的參考。

1引言

國家食品藥品監(jiān)督管理局在2007年10月1日正式頒布實施了《藥品注冊管理辦法》，并于2008年1月7日發(fā)布《中藥注冊管理補充規(guī)定》。新辦法和補充規(guī)定在管理思路、注冊分類、新藥范疇等方面均發(fā)生了較大變化，增加了審評審批時申請人按批準的質(zhì)量標準中工藝生產(chǎn)、藥品監(jiān)督部門現(xiàn)場檢查、省藥檢所檢驗（不是復核）的“三合一”制度，抽取樣品從“靜態(tài)”變?yōu)椤皠討B(tài)”，取消了試行標準等等。

新法規(guī)體現(xiàn)了嚴格藥品注冊審批、科學監(jiān)管的基本理念，鼓勵創(chuàng)新，強化責任意識，加強藥品研發(fā)的真實性核查，以保證上市產(chǎn)品的安全有效。新法規(guī)的變化對中藥新藥的研究提出了許多新的挑戰(zhàn)。補充規(guī)定體現(xiàn)了尊重中醫(yī)藥特點和規(guī)律。

2中藥新藥研究中工藝研究方面的變化

2.1關(guān)于工藝方面申報資料的變化

新辦法較原辦法，在正文中增加了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及“三合一”的內(nèi)容、在附件一：《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》12號資料中增加了“工藝驗證資料”的要求。同時，在申報資料也改變了原辦法中申報生產(chǎn)時不報工藝研究資料帶來的弊病，新辦法中一般應報送1～33號資料，而原辦法中一般應報送資料1～6，15～17，29～33，無12號工藝研究資料等。

2.2生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及“三合一”制度

新辦法在工藝方面的最大改變是對于申報生產(chǎn)的品種增加了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及“三合一”制度。體現(xiàn)在第二節(jié)的新藥生產(chǎn)中第60、61、62、64、65條。對于申報生產(chǎn)的藥品，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥審中心技術(shù)審評后符合規(guī)定的，藥品審評中心通知申請人申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并告知國家藥品認證管理中心。申請人向國家藥品認證中心提出現(xiàn)場檢查的申請，藥品認證中心組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時抽取1批樣品，送藥品檢驗所檢驗，并在完成現(xiàn)場檢查后10日內(nèi)將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告送交國家藥品審評中心。國家藥品審評中心根據(jù)審評意見、現(xiàn)場檢查結(jié)果、生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗報告三者的結(jié)果進行綜合審評，做出技術(shù)綜合審評意見，連同有關(guān)資料報送國家局進行審批。

2.3明確臨床試驗用樣品應為生產(chǎn)規(guī)模樣品

較以往法規(guī)，補充規(guī)定首次規(guī)定臨床試驗所用樣品一般應采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品。正如第十六條規(guī)定，非臨床安全性試驗所用樣品，應采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。臨床試驗所用樣品一般應采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品;對于有效成分或有效部位制成的制劑，可采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。這一要求，考慮了工藝不同規(guī)模之間的差異，使上市藥品與臨床研究用樣品最大可能保持一致，從而避免了臨床研究與上市樣品“兩回事”的現(xiàn)象。

2.4臨床試驗期間工藝改變

不少藥品批準臨床后，存在這樣那樣的問題，甚至生產(chǎn)難以實施。根據(jù)實際情況，第二十條規(guī)定，臨床試驗期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對有效性、安全性可能有影響的，應以補充申請的形式申報，并提供相關(guān)的研究資料。關(guān)于中藥變更的有關(guān)技術(shù)要求，可參照以后公布的相關(guān)要求執(zhí)行。強調(diào)的是凡變更后對有效性、安全性可能產(chǎn)生影響的，均需要提出補充申請。

3中藥工藝研究方面要求變化的思考

3.1工藝設計時應注意資源的可持續(xù)利用和對環(huán)境保護的影響

中藥新藥工藝研究選擇時要特別注意工藝的合理性，特別是在研究選擇提取純化工藝時注意盡可能避免造成藥材資源浪費的工藝。還要特別關(guān)注所選工藝對環(huán)境保護的影響，謹慎使用有機溶劑，特別要考慮有機溶劑殘留的危害，關(guān)注對環(huán)境造成的污染。避免使用ICH規(guī)定的應避免的第一類溶劑（苯、四氯化碳）和應限制的第二類溶劑（氯仿、甲醇），對于第三類溶劑，屬低毒溶劑，如：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇等不限制使用，但需要對有溶劑殘留量進行限量控制。

3.2加強工藝研究及工藝驗證

新辦法增加了工藝驗證的要求，并且將臨床試驗用樣品規(guī)定應用大生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)，這樣從法規(guī)層面對上市產(chǎn)品與臨床研究用樣品的一致性有了保障。尤其是注冊上市前現(xiàn)場檢查動態(tài)抽樣，從終端對工藝研究提出了要求。工藝研究一般要經(jīng)過實驗室小試、中試放大、大生產(chǎn)，工藝驗證貫穿其中。一般在小試階段要考察完成影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝及影響因素，優(yōu)化工藝條件，確定基本合理的工藝參數(shù)范圍。

3.3提高工藝研究對質(zhì)量控制重要性的認識

中藥材為中藥制劑的主要原料，新法規(guī)明確中藥提取物、有效成分、有效部位也可用作復方制劑處方投料。加強對藥材源頭的控制包括前處理過程的控制，加強對工藝過程的動態(tài)監(jiān)控，有利于制劑質(zhì)量的穩(wěn)定、均一。藥材的前處理包括鑒定與檢驗、炮制與加工。鑒定與檢驗的依據(jù)為法定標準。工藝研究首先應從源頭明確藥材的基源、產(chǎn)地、炮制工藝等開始。

4結(jié)語

新的《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補充規(guī)定》的實施，對中藥新藥研究提出了許多新的要求和挑戰(zhàn)。中藥新藥研究必須關(guān)注工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，通過工藝研究制訂中間體質(zhì)控指標。工藝研究應考慮實驗室與中試、大生產(chǎn)的銜接，考慮大生產(chǎn)制劑設備的可行性、適應性。申報資料應提供詳細的工藝研究過程和工藝驗證過程，明確制備工藝條件、參數(shù)，明確設備情況等。本文重點從中藥新藥工藝研究方面的變化和要求進行了分析，從工藝研究與驗證、相關(guān)申報資料要求、工藝研究關(guān)注點等方面進行思考，期待在中藥新藥研究和審評實踐中不斷積累完善。

參考文獻：

[1]劉昌孝，陳士林，肖小河，張鐵軍，侯文彬，廖茂梁.中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）：中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念[J].中草藥，2016，4709：1443-1457.

[2]張鐵軍，白鋼，劉昌孝.中藥質(zhì)量標志物的概念、核心理論與研究方法[J].藥學學報，2019，5402：187-196+186.

[3]張鐵軍，王杰，陳常青，許浚，龔蘇曉，韓彥琪，張洪兵，劉昌孝.基于中藥屬性和作用特點的中藥質(zhì)量標志物研究與質(zhì)量評價路徑[J].中草藥，2017，4806：1051-1060.

[4]郝敏，陸兔林，毛春琴，王巧晗，蘇聯(lián)麟，張季.基于中藥質(zhì)量標志物的飲片質(zhì)量控制研究[J].中草藥，2017，4809：1699-1708.

[5]劉昌孝.基于中藥質(zhì)量標志物的中藥質(zhì)量追溯系統(tǒng)建設[J].中草藥，2017，4818：3669-3676.