李松濤，楊大恒，孫 杭，岳玉林，張 倩，劉倩琦，武 蘇，馬長艷

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院a.檢驗(yàn)科，b.超聲診斷科，c.內(nèi)分泌科,江蘇 南京 210008；2.南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系，江蘇 南京211166）

兒童自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）是一組由于甲狀腺器官損害導(dǎo)致的器官特異性自身免疫病的統(tǒng)稱，其致病原因主要包括環(huán)境、遺傳、感染等。GD 是一種常見的兒童AITD，兒童發(fā)病率約為1/5 000，其中女童發(fā)病率約為男童的4 倍，整個(gè)兒童期和青春期都可能發(fā)病[1]，一般認(rèn)為其病因由遺傳、環(huán)境和免疫因素共同決定。

毒性彌漫性甲狀腺腫又稱格雷夫斯?。℅raves disease,GD）]和慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎[又稱橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）]是最常見的兒童AITD[2]。GD 患兒機(jī)體一直處于甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的狀態(tài)，而HT 患兒一般會(huì)出現(xiàn)一過性的甲亢狀態(tài)，之后其甲狀腺功能可能回歸正常，并隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)而進(jìn)入甲狀腺功能減退（甲減）狀態(tài)?，F(xiàn)在也有學(xué)者認(rèn)為，這2 種疾病會(huì)存在并存的狀態(tài)。由于二者在臨床治療方面差異顯著，因此臨床鑒別診斷十分重要，特別是在鑒別GD 與HT 甲亢期時(shí)，由于此時(shí)兩者臨床上均有甲亢表現(xiàn)，難以鑒別，因此了解兩者間臨床各項(xiàng)指標(biāo)的差異顯得更加重要。

目前，臨床早期診斷AITD 最常用的方法是甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)和甲狀腺B 超檢查[3]。甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)主要包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素 （thyroid stimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（antithyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體 （anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）6 個(gè)指標(biāo)；主要超聲檢查指標(biāo)則包括甲狀腺左右葉橫徑、峽部前后徑及彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）。上述指標(biāo)在診斷成人早期AITD 中起到了重要作用。目前，國內(nèi)統(tǒng)計(jì)上述指標(biāo)對兒童AITD診斷意義的文獻(xiàn)相對成人較少，特別是在統(tǒng)計(jì)3 種甲狀腺相關(guān)抗體時(shí)多使用成人參考區(qū)間，但兒童由于處在生長發(fā)育階段，參考區(qū)間與成人相比差異大。此外，采用甲狀腺B 超檢查指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)診斷方面，兒童的甲狀腺大小及CDFI 表現(xiàn)與成人間差異也較大。故本研究回顧性分析226 例GD 與HT兒童病例間的甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)和超聲檢查結(jié)果差異，以期為兒童患者的臨床診斷提供依據(jù)。

資料與方法

一、資料

選擇2016 年1 月到2019 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的GD 患兒124 例（男50 例，女74 例，年齡為7～14 歲）和HT 患兒102 例（男39 例，女63 例，年齡為7～14 歲）。GD 組和HT 組患兒多數(shù)就診原因?yàn)榧谞钕倌[大、突眼、注意力不集中、學(xué)習(xí)成績下降、食量大、體檢甲狀腺功能異常等。

另選擇同期預(yù)防保健科體檢的健康兒童220 名（男100 名，女120 名，年齡為7～14 歲）作為對照組。對照組兒童無甲狀腺疾病史和家族史、無甲狀腺腫大，且甲狀腺超聲檢查未見異常。

患者與對照者間的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因本研究對象為兒童和青少年（7～14 歲），因此不考慮性別差異[4]。

二、方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組：GD 診斷符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥基層診療指南（實(shí)踐版·2019）診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]如下。①存在高代謝癥狀和體征、甲狀腺腫大、血清TSH 水平降低，甲狀腺激素水平升高；②甲狀腺彌漫性腫大（觸診和超聲證實(shí)）；③眼球突出和其他浸潤性眼征；④脛前黏液性水腫；⑤TRAb 和（或）anti-TPOAb 陽性。在以上標(biāo)準(zhǔn)中，①和②項(xiàng)為診斷必備條件，③、④、⑤項(xiàng)為診斷輔助條件。HT 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，甲狀腺彌漫性腫大，質(zhì)地較韌，尤其是峽部錐體葉腫大，anti-TPOAb 和（或）anti-TGAb 陽性[6]。

2.實(shí)驗(yàn)室檢測：GD 組和HT 組選擇患兒門診首診或入院后未接受藥物治療時(shí)的檢測數(shù)據(jù)。所有研究對象均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血3～5 mL，使用德國羅氏公司CobasE602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其原廠配套試劑，進(jìn)行甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)檢測。檢測前先將標(biāo)本靜置2 h，后行4 000 r/min 離心5 min（離心半徑20.4 cm），所有標(biāo)本均于采集當(dāng)天完成檢測，檢測指標(biāo)包括FT3、FT4、TSH、anti-TPOAb、anti-TGAb 和TRAb。甲狀腺自身抗體陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)為超過羅氏廠家試劑盒說明書的兒童參考區(qū)間[7]上限，即被判斷為陽性。羅氏試劑盒說明書參考區(qū)間如下，anti-TPOAb 成人為0～34 IU/mL，兒童為0～18 IU/mL；anti-TGAb 成人為0～115 IU/mL，兒童為0～37 IU/mL；TRAb 成人為0～1.75 IU/L，兒童為0～1.02 IU/L。

3.超聲檢查：使用飛利浦IU22 彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行甲狀腺超聲檢查。檢查時(shí)，在受檢者頸下墊枕，取仰臥位，頭后仰，完全露出頭頸部，對甲狀腺兩側(cè)葉和周邊組織進(jìn)行縱橫切掃查，注意此時(shí)探頭應(yīng)輕貼受檢者頸部，盡量不施加附加壓力。觀察指標(biāo)包括甲狀腺左右葉橫徑及前后徑、峽部前后徑、甲狀腺體積。CDFI 檢查結(jié)果由有3 年以上的兒科甲狀腺影像學(xué)檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師進(jìn)行判斷，甲狀腺內(nèi)血流情況按照豐富、稍豐富和正常3 個(gè)等級報(bào)告。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)結(jié)果用均值加減標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)組間差異比較

按HT 患兒的甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果，將其分為2 個(gè)亞組，即HT 甲亢組（38 例）和HT 甲減組（64 例）。

GD 組與HT 甲亢組間的甲狀腺自身抗體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，表現(xiàn)為GD 患兒TRAb升高，HT 甲亢組患兒anti-TPOAb 和anti-TGAb 水平升高。GD 組與HT 甲亢組間比較，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 甲狀腺功能指標(biāo)的組間差異比較

二、GD 組、HT 甲亢組和對照組3 種甲狀腺自身抗體陽性檢出率比較

從GD 組的TRAb 陽性率高于HT 甲亢組（P＜0.05）。HT 甲亢組的anti-TPOAb 和anti-TGAb 的陽性率高于GD 組（P＜0.05）（見表2）。

表2 GD 組、HT 甲亢組和對照組甲狀腺自身抗體陽性檢出率比較[n(%)]

三、甲狀腺超聲檢查

超聲檢查顯示，與對照組相比，GD 組、HT 組的甲狀腺均發(fā)生了明顯腫大（P＜0.05）。GD 組與HT 甲亢組間的甲狀腺體積超聲指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），GD 組與HT 甲亢組甲狀腺體積腫大程度無差異。甲狀腺內(nèi)血流豐富程度方面，GD 組和HT組均超過對照組（P＜0.05），但與HT 甲亢組相比，GD 組血流豐富率更高（P＜0.05）（見表3）。

討 論

一、兒童AITD 發(fā)病情況

甲狀腺作為人體重要的內(nèi)分泌器官之一，其合成的甲狀腺激素對于人體的能量代謝起重要調(diào)節(jié)作用，甲狀腺功能異常嚴(yán)重影響兒童的正常生長發(fā)育，甚至可能引起其他并發(fā)癥。與GD 一樣，HT 也是自身免疫性甲狀腺疾病的一種，遺傳背景有時(shí)相同，兩者或可并存，或發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。HT 有時(shí)開始會(huì)有一過性的甲亢表現(xiàn)，隨著病程的進(jìn)展，患者后期可表現(xiàn)為甲減狀態(tài)，而GD 則是最多見的甲亢分型[8]，臨床表現(xiàn)為持續(xù)甲亢狀態(tài)。2 種疾病患兒在疾病初期，就診的原因多是發(fā)現(xiàn)了甲狀腺腫大，隨后進(jìn)行甲狀腺功能血清學(xué)標(biāo)志物的檢測和超聲檢查，從而鑒別兩者。由于2 種疾病的臨床治療方案完全不同，因此早期鑒別診斷2 種疾病的價(jià)值有很重要的意義。

二、3 種甲狀腺自身抗體在鑒別GD 與HT 甲亢期的應(yīng)用價(jià)值

TRAb 是一種多克隆抗體，由甲狀腺生長刺激免疫球蛋白、甲狀腺刺激抗體和甲狀腺刺激阻斷性抗體組成[9]，其中甲狀腺刺激抗體與甲狀腺濾泡膜上TSH 受體結(jié)合后可刺激甲狀腺導(dǎo)致腫大，促進(jìn)了臨床上GD 的發(fā)生。anti-TPOAb 和anti-TGAb 在甲狀腺濾泡細(xì)胞被嚴(yán)重?fù)p害的時(shí)候溢出到血液中，與甲狀腺濾泡細(xì)胞上各自的受體結(jié)合后進(jìn)一步破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞，導(dǎo)致濾泡細(xì)胞自身免疫性損害，這二者水平長期升高將最終導(dǎo)致甲減的發(fā)生[10]。從本研究結(jié)果可以看出，GD 組與HT 甲亢組患兒間的甲狀腺功能血清學(xué)標(biāo)志物中甲狀腺自身抗體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為GD 患兒TRAb 升高，HT 甲亢組患兒anti-TPOAb 和anti-TGAb 水平升高，與相關(guān)成人報(bào)道基本一致。GD 組與HT 甲亢組間FT3、FT4、TSH 水平無差異，因此在臨床鑒別診斷中醫(yī)師應(yīng)特別關(guān)注甲狀腺自身抗體水平的變化，該結(jié)果與成人報(bào)道相同。進(jìn)一步研究，3 種甲狀腺自身抗體在2 種疾病中的陽性檢出率，GD 組TRAb 陽性率超過90%，HT 甲亢組anti-TPOAb 和TGAb 在90%左右，與此前報(bào)道的成人中的檢出率基本一致[11-14]，進(jìn)一步說明了進(jìn)行甲狀腺自身抗體篩查有利于兒童2 種疾病的鑒別[15]。

表3 甲狀腺左右葉橫徑及前后徑、峽部前后徑和報(bào)告甲狀腺內(nèi)血流豐富的檢出率組間比較[n(%)]

三、甲狀腺超聲檢查在鑒別GD 與HT 甲亢期的應(yīng)用價(jià)值

甲狀腺超聲檢查是臨床上診斷AITD 的常規(guī)檢查方式。近年來隨著AITD 的發(fā)病率逐年上升，甲狀腺超聲檢查已經(jīng)開始逐漸被納入到常規(guī)體檢中[16]。本研究顯示，與正常兒童比較，GD、HT 甲亢兒童均有甲狀腺腫大的表現(xiàn)，一般以甲狀腺Ⅱ°腫大為主。從腫大程度看，GD 患兒與HT 甲亢患兒沒有差異，兩組間的超聲指標(biāo)差異主要體現(xiàn)在CDFI 方面。CDFI 血流豐富檢出率，GD 組（94%）明顯高于HT 甲亢組（35%）。超聲圖像上，甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)布滿彩色血流信號，可見大片融合五彩鑲嵌狀（包括“火海征”），這被認(rèn)為是GD 的重要影像學(xué)表現(xiàn)[17]。雖然在HT 甲亢組中也會(huì)有CDFI 報(bào)告血流豐富的表現(xiàn)，但檢出率低于GD 組。正常對照組的CDFI 圖像上，幾乎沒有血流豐富的現(xiàn)象?？梢奀DFI 檢查在AITD 的診斷以及GD 與HT 甲亢期的鑒別中有重要的意義。

總之，甲狀腺功能血清學(xué)指標(biāo)檢測和甲狀腺超聲檢查指標(biāo)，在兒童AITD 的診斷中具有重要價(jià)值。在鑒別兒童GD 與HT 甲亢期時(shí)，由于兩者臨床表現(xiàn)相近，難以鑒別，因此當(dāng)臨床以發(fā)現(xiàn)TRAb 水平升高和CDFI 報(bào)告血流豐富時(shí)提示GD 可能性大，當(dāng)發(fā)現(xiàn)anti-TPOAb、anti-TGAb 升高和CDFI 報(bào)告血流不豐富時(shí)提示HT 甲亢期可能性大。