酪氨酸激酶抑制劑相關治療藥物監(jiān)測的研究進展

張曉旭 郭志燁 繳萬里 褚智君 劉曉紅 侯林中

摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在治療藥物監(jiān)測（TDM）方面的研究進展，為促進其臨床合理用藥提供參考。方法：以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監(jiān)測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發(fā)表的相關文獻，從藥動學/藥效學、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對主要TKIs相關TDM的現(xiàn)有證據(jù)進行總結。結果與結論：TKIs主要包括伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等藥物。TKIs的藥動學在個體間差異較大，且飲食、吸煙、性別等因素均會影響其藥動學參數(shù);藥物之間的相互作用可能會引起TKIs藥物暴露量的變化，導致患者出現(xiàn)TKIs血藥濃度過高或過低的情況。多數(shù)TKIs藥物將谷濃度（cmin）值作為其監(jiān)測濃度，權衡療效與毒性反應。雖然TKIs的暴露量與療效/毒性之間具有相關性，但確切關系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法為高效液相色譜結合紫外檢測、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜和酶聯(lián)免疫吸附測定法等。目前，對TKIs的TDM研究仍處于探索階段，仍需要進一步研究以確定其治療窗口，以實現(xiàn)TKIs的常規(guī)監(jiān)測并制訂相關共識指南，從而促進其臨床合理用藥。

關鍵詞 酪氨酸激酶抑制劑;治療藥物監(jiān)測;血藥濃度;藥動學;藥效學;藥物相互作用

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是在20世紀90年代初發(fā)展起來的一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼作為第一個TKIs，用于治療慢性粒細胞白血?。–ML），徹底改變了對CML的治療效果，大大提高了機體的存活率[1]。TKIs作為一種靶向治療藥物，臨床獲益巨大，但由于其耐藥性和毒性而導致的治療失敗時有報道[2]。研究表明，TKIs表現(xiàn)出較高的藥動學差異性，可能是由于食物攝入、聯(lián)合用藥、疾病或其他因素所致，這種藥物暴露水平的變化將導致藥物毒性的產(chǎn)生或治療效果不佳，故TKIs的血藥濃度比給藥劑量更能預測治療反應[2]。越來越多的藥動學/藥效學研究表明，血藥濃度與臨床結果之間存在相關性。治療藥物監(jiān)測（TDM）被認為是評估臨床結果和指導個體化給藥的重要技術。許多研究強調(diào)TDM對TKIs的臨床應用非常有益，故TDM可能為TKIs個體化治療和通過劑量調(diào)整改善臨床反應提供一個有用的工具[3]。因此，筆者以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監(jiān)測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發(fā)表的相關文獻，從藥動學/藥效學、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對常用TKIs相關TDM的現(xiàn)有證據(jù)進行總結，以期更好地定義TKIs的濃度-效應關系，最大限度地提高TKIs的療效并減少其毒性，從而促進其臨床合理使用。

1 TKIs

TKIs是以受體酪氨酸激酶為靶點的小分子藥物，其作用機制是與三磷酸腺苷（ATP）競爭性地結合激酶域的ATP結合位點，來阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實現(xiàn)抵抗腫瘤增殖的作用。TKIs與傳統(tǒng)細胞毒類抗癌藥比較，具高選擇性、不良反應少等特點，廣泛用于CML、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、 肝細胞癌（HCC）、腎癌（RCC）等的治療[4]。目前，小分子TKIs在癌癥的治療中已經(jīng)取得了巨大的進展，并有望克服腫瘤多藥耐藥性，實現(xiàn)安全、個體化的給藥，在癌癥治療領域發(fā)揮更重要的作用[5]。

2 TDM

TDM最初僅用于分析臨床毒物，現(xiàn)在已經(jīng)逐步發(fā)展為指導臨床合理用藥的重要工具。其可對治療指數(shù)窄、毒性作用強、個體差異大的藥物進行血液或其他體液的藥物濃度監(jiān)測，以指導臨床制訂個體化給藥方案，提高藥物治療水平，達到臨床安全、有效、合理用藥的目的。目前，臨床上開展TDM的藥物主要有免疫抑制劑類藥物、精神類藥物、抗腫瘤類藥物、心血管類藥物、抗真菌類藥物及抗生素等，TDM為這些藥物的臨床合理使用提供了重要依據(jù)[6]。

TDM的臨床應用主要建立在藥物的藥效學和藥動學研究基礎之上。TDM通過及時監(jiān)測患者的血藥濃度[主要參數(shù)包括坪濃度、峰濃度（cmax）、谷濃度（cmin）以及血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）等]，能更早判斷患者是否存在治療失敗、療效不佳或過量中毒的風險，并通過明確的量效（毒）關系，建立血藥濃度與療效/毒性之間的關系;同時還要考慮聯(lián)合用藥時，藥物的相互作用對藥物療效及毒性的影響;其核心是利用光譜法、色譜法和免疫法等現(xiàn)代分析技術檢測如血液、唾液和尿液中藥物或代謝產(chǎn)物的濃度[6]。

3 主要TKIs藥物的TDM

3.1 伊馬替尼

伊馬替尼于2001 年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治療;其口服生物利用度可高達98%，且不受進食影響，給藥后2～4 h血藥濃度可達到cmax[7]。伊馬替尼主要經(jīng)體內(nèi)細胞色素P450（CYP）3A4 和 CYP3A5代謝，其由CYP3A4代謝為主要活性代謝物N-去甲基代謝物（CGP74588），后者的體外效力與伊馬替尼相似[8]。伊馬替尼和去甲基伊馬替尼的半衰期分別約為18 h[9]和40 h[10]。

AUC可作為伊馬替尼治療反應的重要預測因子。伊馬替尼的AUC、cmax和cmin相互關聯(lián)，cmin隨時間的變化較小（與cmax比較），且比 AUC更容易監(jiān)測，故應監(jiān)測其cmin[11]。伊馬替尼在至少連續(xù)服藥29 d后達到穩(wěn)態(tài)[12]，在穩(wěn)態(tài)條件下，于給藥后（24±2） h取血，所測濃度即為其cmin[13]。目前，伊馬替尼有效濃度范圍尚未明確，有報道稱，治療CML時其cmin>1 000 ng/mL、治療GIST時其cmin>1 100 ng/mL的臨床療效更佳，可參考TDM結果進行用藥劑量的調(diào)整[14]。伊馬替尼的cmin與眶周和肢體水腫、貧血和皮疹顯著相關[13]，當cmin>3 180 ng/mL時，Ⅲ/Ⅳ級不良反應發(fā)生率較高[15]。故有研究認為，伊馬替尼cmin的最佳目標濃度范圍應為 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1項研究認為，cmin上限應為1 500 ng/mL，建議治療血藥濃度范圍為1 000～1 500 ng/mL，但這一結論需要進一步的驗證，以達成伊馬替尼cmin耐受性閾值的共識[17]。

伊馬替尼的TDM結果可指導CML患者用藥：對于cmin>1 000 ng/mL但療效不佳者，建議更換為第二代TKIs（如尼羅帕尼或達沙帕尼）治療;對于cmin<1 000 ?ng/mL、療效不佳且無明顯不良反應者，建議將伊馬替尼日劑量上調(diào)至500～800 mg;對于cmin<1 000 ng/mL但出現(xiàn)水腫、皮疹等嚴重不良反應的患者，建議更換為第二代TKIs治療;對于cmin>1 000 ng/mL且出現(xiàn)嚴重不良反應的患者，建議其日劑量逐次下調(diào) 100 mg或200 mg，或調(diào)整給藥間隔時間，從而降低不良反應的發(fā)生率[16]。

食物對伊馬替尼的吸收無顯著影響，但接受胃切除術的患者伊馬替尼血藥濃度顯著降低，可能與胃腸系統(tǒng)轉(zhuǎn)運時間減少或胃酸分泌不足有關[8]。CYP3A4代謝藥物可與伊馬替尼發(fā)生相互作用，從而影響伊馬替尼的血藥濃度，例如利福平、苯妥英可通過誘導CYP3A4使伊馬替尼藥物暴露減少;CYP3A4抑制劑酮康唑可提高伊馬替尼暴露量，使后者cmax和AUC分別升高了26%和40%[18]。

目前，伊馬替尼的血藥濃度的檢測手段主要有高效液相色譜結合紫外檢測（HPLC-UV）、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.2 厄洛替尼

厄洛替尼于2004年經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于轉(zhuǎn)移性NSCLC和晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療;其口服后吸收良好，給藥后2～4 h達到cmax;由于厄洛替尼的吸收可能受食物的影響，其生物利用度從60%～100%不等;厄洛替尼具有較高的親脂性，血漿蛋白的結合率約為95%，因此同時給予具有較高的血漿蛋白結合藥物可導致未結合的厄洛替尼血藥濃度改變;其主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，主要藥理活性代謝物為OSI-420[20-21]。

有研究建議厄洛替尼應監(jiān)測其cmin[22]。為確保血液樣品為穩(wěn)態(tài)cmin樣品，多在厄洛替尼第1次給藥26～30 d后的下次給藥前收集患者的血液樣本[23]。有研究顯示，厄洛替尼的療效與其血藥濃度呈正相關[24]，同時其導致皮疹的發(fā)生和嚴重程度也與血藥濃度的增加有關[25]。有研究提出了厄洛替尼最小的血藥濃度閾值，在治療NSCLC時，500 ng/mL被認為是其靶向作用的cmin，但仍需進一步研究探索其血藥濃度有效范圍[26]。

與非吸煙患者比較，吸煙患者的厄洛替尼cmin明顯降低，故建議患者在用藥期間停止吸煙[27]。研究顯示，癌癥患者常將厄洛替尼與鎮(zhèn)痛劑對乙酰氨基酚合用，對乙酰氨基酚能顯著增強厄洛替尼暴露量，使其cmax和AUC分別增加了87.7%和31.1%[28]。與胃酸抑制劑合用時，厄洛替尼血藥濃度降低，這一藥物相互作用是由于厄洛替尼腸道吸收減少所引起的。合用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）較之用H2受體拮抗劑（H2RA）時，厄洛替尼血藥濃度降幅更明顯，故建議當需要聯(lián)合使用胃酸抑制劑，特別是PPI時，需要在TDM指導下調(diào)整厄洛替尼的劑量[29]。合用CYP3A4誘導劑或抑制劑時，可改變厄洛替尼的生物利用度，其中抑制劑可降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高，相反誘導劑會使其血藥濃度降低，因此在使用厄洛替尼治療期間應避免聯(lián)合上述誘導劑或抑制劑[20]。

目前，厄洛替尼血藥濃度主要的檢測手段有HPLC- UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度線性范圍為25～5 000 ng/mL[20]。

3.3 吉非替尼

吉非替尼于2003年經(jīng)美國FDA 批準上市，主要用于常規(guī)化療藥物失敗后的晚期（ⅢB） 或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療;其口服生物利用度為60%，血漿蛋白結合率為90%，給藥后3～7 h內(nèi)達到cmax，平均消除半衰期（t1/2）為48 h[30]。吉非替尼主要由CYP3A4和CYP2D6代謝，由CYP2D6代謝產(chǎn)生的O-去甲基吉非替尼（M523595）是其主要代謝產(chǎn)物[31]。

多數(shù)患者在連續(xù)使用7 d后，其血藥濃度會達到穩(wěn)態(tài)[32]。吉非替尼無明確的血藥濃度范圍，但其血藥濃度與功效和毒性有關[33]。有研究顯示，吉非替尼cmin≥200 ng/mL的患者比cmin<200 ng/mL的患者發(fā)生皮疹的比例更高[34]，故200 ng/mL被認為是吉非替尼的目標cmin，但這一結論仍需研究驗證。還有研究顯示，較高的吉非替尼暴露量可能與腹瀉和肝毒性的發(fā)生有關[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，用大劑量雷尼替丁預處理后，吉非替尼的AUC和cmax分別下降至60%和30%[35]。CYP3A4誘導劑和抑制劑對吉非替尼的暴露也有很大的影響，如CYP3A4抑制劑伊曲康唑可使吉非替尼的AUC顯著增加78%，而相反地，CYP3A4誘導劑利福平聯(lián)用會降低吉非替尼的AUC[31]。CYP3A4抑制劑增加了吉非替尼暴露量，可能提高其治療效果，但使其毒性潛力亦增加;另一方面，CYP3A4誘導劑可能使吉非替尼的療效降低，故應注意或避免吉非替尼與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯(lián)合用藥[31] 。

目前，吉非替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為4～800 ng/mL[19]。

3.4 索拉非尼

索拉非尼于2005年經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于治療各種實體性腫瘤，如晚期腎細胞癌、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細胞癌、放射性碘治療失敗后局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移、進行性和分化的甲狀腺癌;其口服生物利用度較低（28%～49%），受高脂飲食影響，血漿白蛋白結合率高達98%，t1/2為25～48 h[36]。其經(jīng)CYP3A4代謝后會產(chǎn)生索拉非尼N-氧化物、N-去甲基索拉非尼、N-羥甲基索拉非尼等代謝產(chǎn)物，其中索拉非尼N-氧化物的含量最高，且活性與原型藥相當[37]。

索拉非尼至少在用藥7 d后才可達到穩(wěn)態(tài)濃度，在下一次給藥前收集血液樣本可確定其cmin[38]。索拉非尼的暴露量與其嚴重毒性之間存在聯(lián)系，但尚未確定其特定的目標濃度[36]。索拉非尼血藥濃度的增加與除皮疹外的所有不良反應（如手足綜合征、腹瀉、高血壓、疲勞和腹痛）的發(fā)生顯著相關;在嚴重不良反應患者中，索拉非尼的血藥濃度高達10 000 ng/mL，應減少劑量或停藥，使其血藥濃度下降到5 000～8 000 ng/mL[36]。根據(jù)臨床研究，當索拉非尼cmin為3 750～4 300 ng/mL時，被證明是有臨床療效的[38]，但仍需進一步確定索拉非尼的治療窗口，以用于其常規(guī)TDM。

進食條件下，索拉非尼在個體間的變異性較高，故推薦患者空腹給藥[39]。CYP3A4抑制劑可導致索拉非尼過度暴露，引發(fā)嚴重毒性[40]，例如對乙酰氨基酚分別使索拉非尼及索拉非尼N-氧化物cmax增加60%和83%[41];與新霉素聯(lián)合給藥會干擾其解偶聯(lián)，使索拉非尼全身暴露量降低>50%[39]。

目前，索拉非尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.5 達沙替尼

達沙替尼于2006年經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于成人的適應證包括慢性期的費城染色體陽性慢性髓細胞性白血?。≒h+CML）和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL），也可用于治療小兒患者慢性期Ph+CML;其到達cmax的時間為0.5～3 h[42]，并主要由CYP3A4代謝，主要代謝產(chǎn)物有羥基化代謝物（M20和M24）、N-去烷基化代謝物（M4）、N-氧化物（M5）、酸化代謝物（M6），其中具有活性的代謝物為M4、M5和M6[43]。

達沙替尼的血藥濃度在治療28 d后達穩(wěn)態(tài)[44]，服藥后2 h的血藥濃度（c2 h）能夠在較短的時間內(nèi)準確地預測其AUC，并可用于預測療效[45]。前期研究多選擇測定cmin和cmax（或 c2 h）來確定達沙替尼的治療效果[46]。研究顯示，達沙替尼的cmin與患者的胸腔積液不良反應顯著相關，其cmin每增加1.0 ng/mL，則發(fā)生不良反應的危險比增加1.22倍以上，故其cmin不應超過2.5 ng/mL;而其cmax與臨床療效有關，故達沙替尼需較高的cmax或c2 h（>50 ng/mL）以獲得臨床反應，且需較低的cmin（<2.5 ng/mL）以避免胸腔積液的發(fā)生[45]。

達沙替尼的吸收受飲食影響，但變化并不明顯，其單劑量給予100 mg后，高脂餐受試者的平均AUC增加14%[47]。有研究表明，患者每天口服CYP3A4抑制劑酮康唑400 mg可使達沙替尼的cmax和AUC分別增加4倍和5倍[48]。目前，尚無關于達沙替尼與CYP3A4誘導劑之間相互作用的藥動學數(shù)據(jù)，但仍不推薦其與CYP3A4誘導劑聯(lián)合用藥[49]。胃腸道中的酸堿環(huán)境也會影響達沙替尼的吸收，例如與H2RA聯(lián)合用藥可使達沙替尼的AUC和cmax 分別下降61%和63%;與PPI聯(lián)合用藥可使達沙替尼的AUC和cmax分別下降43%和42%[45]。有研究表明，健康受試者服用達沙替尼后再服用法莫替丁，可使達沙替尼的AUC減少約60%;而服用達沙替尼2 h后再服用法莫替丁，對達沙替尼的暴露無影響[50]。因此，使用達沙替尼時應避免與抑酸藥（如H2RA、PPI）聯(lián)用或間隔服用來減少對其吸收的影響[50]。

目前，達沙替尼血藥濃度的檢測手段主要為LC-MS/MS方法;臨床上推薦達沙替尼的檢測定量下限為0.1 ng/mL[51]，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為0.1～200 ng/mL[19]。

3.6 舒尼替尼

舒尼替尼于2006年經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性RCC、GIST和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）;其口服吸收緩慢，不受食物影響，口服后6～12 h內(nèi)可達到cmax[52]。舒尼替尼主要的代謝酶為CYP3A4，在其作用下可生成有活性的代謝產(chǎn)物N-去乙基舒尼替尼（SU012662）;SU012662和舒尼替尼具有相似的生物活性，兩者的半衰期分別為80～110 h和40～60 h[53]。

舒尼替尼至少需要給藥2周后才能達到藥動學穩(wěn)態(tài)，在最后一次給藥后11～38 h采集血樣可獲得cmin，以衡量暴露量與療效/毒性間的關系[54]。SU012662作為舒尼替尼的一種等效活性代謝物，在很大程度上有助于維持穩(wěn)定狀態(tài)下的總暴露量，故舒尼替尼總cmin是由舒尼替尼和SU012662血藥濃度的總和表示[55]。有研究通過對Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗的患者進行回顧性匯總數(shù)據(jù)分析，建立了舒尼替尼間歇給藥時cmin為50～87.5 ng/mL和連續(xù)給藥時cmin為37.5～75 ng/mL的治療窗口[55]。在實際臨床的RCC或GIST患者中，舒尼替尼的暴露毒性閾值低于臨床試驗中的患者，因此建議在患者中使用37.5～60 ng/mL作為舒尼替尼間歇給藥的治療窗口，將50～80 ng/mL作為其連續(xù)給藥的治療窗口[54]。

有研究表明，健康志愿者合用單劑量舒尼替尼與強效CYP3A4抑制劑酮康唑，導致（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的cmax和AUC分別增加了60%和85%;與強效CYP3A4誘導劑利福平合用，舒尼替尼的cmax和AUC分別減少了22%和47%[56]。

目前，舒尼替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法;檢測時應注意舒尼替尼對光非常敏感，所有的樣品都應該在嚴格的光保護條件下進行制備和分析[57];方法要求舒尼替尼質(zhì)量濃度的線性范圍為1～200 ng/mL[19]。

3.7 尼洛替尼

尼洛替尼于2007年經(jīng)美國FDA批準上市，主要用于治療耐藥或不耐受的慢性期或加速期CML;其生物利用率為30%，其中98%會與血漿蛋白結合[58]。尼洛替尼的t1/2約為16 h，在給藥3 h后達到cmax，主要由CYP3A4代謝[59-60]。

cmin作為尼洛替尼的暴露指標，在給藥8 d后可達穩(wěn)態(tài)[60]。尼洛替尼初始給藥為600 mg/d時，建議其穩(wěn)態(tài)cmin為800 ng/mL;初始給藥為300～400 mg/d時，建議其穩(wěn)態(tài)cmin為500 ng/mL。尼洛替尼的較高暴露量與膽紅素升高不良反應的發(fā)生率顯著相關，當其cmin為800 ng/mL時，嚴重高膽紅素血癥的發(fā)生率約為50%，故建議使用500 ng/mL為尼洛替尼目標cmin來平衡其療效和毒性，以防止患者發(fā)生膽紅素水平升高[45]。此外，尼洛替尼與濃度依賴性心電圖QT間期延長有關，對于患有QT間期延長或可能出現(xiàn)QT間期延長的患者，應減少或暫時停用尼洛替尼，且避免同時使用延長QT間隔的藥物[60]。

尼洛替尼的暴露量受患者性別影響，而其他因素（如年齡、體質(zhì)量和民族）不改變其藥動學參數(shù)[61]。女性患者尼洛替尼的暴露量比男性患者高約20%[62]。食物，尤其是高脂膳食，能增加尼洛替尼的生物利用度（cmax和AUC）：患者在服藥前30 min進食高脂飲食，可使尼洛替尼的AUC和cmax分別增加82%和112%;服藥前30 min進食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加33%和55%;給藥前2 h進食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加15%和29%[60]。有研究發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼在給藥前2 h至給藥后1 h的時間窗口內(nèi)是需要禁食的，但不建議患者食用高脂飲食以減少尼洛替尼的劑量，因為該方法尚未得到驗證[60]。

與尼洛替尼單獨給藥比較，與強CYP3A4誘導劑利福平聯(lián)合用藥可使尼洛替尼暴露顯著減少（cmax減少64%，AUC減少80%），與酮康唑（CYP3A抑制劑）聯(lián)合用藥可使尼洛替尼的AUC增加3倍[63]。此外，尼洛替尼與西柚汁（CYP3A4抑制劑）合用時，其暴露量增加（cmax增加60%，AUC增加29%）[64]。與咪達唑侖（CYP3A底物）聯(lián)合用藥的研究顯示，尼洛替尼使口服咪達唑侖的全身暴露量和cmax分別增加了2.6倍和2倍[65]。尼洛替尼作為一種弱堿性藥物，其吸收速度取決于在胃酸性環(huán)境中的溶解情況：合用PPI埃索美拉唑時，能導致胃內(nèi)pH增加，使尼洛替尼的cmax降低27%、AUC降低34%[66];而法莫替丁在尼洛替尼服藥前10 h或2 h后給藥，或在尼洛替尼服藥前2 h或2 h后給藥，對尼洛替尼的暴露量無顯著影響[67]。

目前，尼洛替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV、LC-MS/MS和ELISA等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.8 拉帕替尼

拉帕替尼于2007年經(jīng)美國FDA批準上市，其與卡培他濱聯(lián)合用藥可用于治療人表皮生長因子受體2（HER2）過表達/擴增乳腺癌，與來曲唑聯(lián)合用藥可作為絕經(jīng)后婦女以及共同表達激素受體和HER2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療;其在1 250 mg/d劑量下的藥動學參數(shù)如達峰時間（tmax）、cmax和AUC分別為3～4 h、2.43 ?g/mL和36.2 mg/（h·L） [68]。拉帕替尼主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，發(fā)生O-脫烷基、N-脫烷基、N-羥基化3種主要途徑的代謝，還有一些C-羥基化反應[69]。

拉帕替尼在給藥后6～7 d內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)，在下次服藥前（上次給藥后8～24 h）可檢測穩(wěn)態(tài)cmin;其治療濃度范圍尚未確定，但有研究認為將其cmin保持在550 ng/mL是安全有效的[70]。拉帕替尼引起的不良事件（如皮疹、腹瀉）的毒性血藥濃度范圍目前尚不清楚，但有研究顯示拉帕替尼引起的皮疹可能與其全身暴露有關，當其血藥濃度范圍在539～1 899 ng/mL時引起皮疹的頻率較高[71]。研究表明，拉帕替尼的血藥濃度與經(jīng)Fridericia校正的QTc間隔（QTcF）變化呈正相關[72]。

食物可提高拉帕替尼的血藥濃度，故應飯前1 h或飯后2 h服用拉帕替尼;拉帕替尼在進食狀態(tài)下的cmax比禁食狀態(tài)下高1.60倍[73]。研究表明，低脂飲食可使拉帕替尼的AUC增加1.8倍;此外，在低脂飲食和高脂飲食組中，拉帕替尼的cmax分別比禁食組高1.90倍和2.66倍，故建議在禁食狀態(tài)下服用拉帕替尼[74]。食物可以增加拉帕替尼的血藥濃度，但未發(fā)現(xiàn)顯著增加藥物相關毒性的證據(jù)[74]。

1項臨床研究表明，聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑酮康唑可使拉帕替尼的AUC增加3.6倍、t1/2增加1.7倍;CYP3A4誘導劑卡馬西平可使拉帕替尼的AUC降低72%，因此應避免使用強效CYP2C8和CYP3A4抑制劑（如葡萄柚、克拉霉素、唑類抗真菌藥和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥），以降低拉帕替尼血藥濃度升高的風險[68]。使用強效CYP3A抑制劑可能會增加拉帕替尼的全身暴露量，并導致心律失常等不良反應[72]。對乙酰氨基酚是最常見的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一，其與拉帕替尼合用可使拉帕替尼的cmax和藥物暴露顯著增加，但在長期聯(lián)合治療時，也會使拉帕替尼的肝毒性風險更高[75]。

目前，拉帕替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.9 阿帕替尼

阿帕替尼于2014年經(jīng)我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，主要用于治療晚期胃癌，包括胃食管腺癌（GEA）或其他晚期癌癥（如NSCLC、乳腺癌、HCC和甲狀腺癌等）;其血藥濃度在給藥3～4 h左右可達到cmax，t1/2約為9 h;其主要由CYP3A4或CYP3A5代謝，主要可生成9種代謝產(chǎn)物，其中大多數(shù)為活性代謝產(chǎn)物[76]。主要代謝物包括E-3-羥基-阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羥基-阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸（M9-2）[77-78]。

[ 3 ] YU HX，STEEGHS N，NIJENHUIS CM，et al. Practical guidelines for therapeutic drug monitoring of anticancer tyrosine kinase inhibitors：focus on the pharmacokinetic targets[J]. Clin Pharmacokinet，2014，53（4）：305-325.

[ 4 ] 丁玨芳，鐘大放.小分子酪氨酸激酶抑制劑的臨床藥代動力學研究進展[J].藥學學報，2013，48（7）：1080-1090.

[ 5 ] 宋艷寧，張赫然，尹東東，等.小分子酪氨酸激酶抑制劑在癌癥靶向治療的研究進展[J].中國藥學雜志，2016，51（3）：165-171.

[ 6 ] 劉敬弢，張艷華.抗腫瘤治療藥物監(jiān)測與合理應用研究進展[J].中國新藥雜志，2015，24（16）：1916-1920.

[ 7 ] PENG B，LLOYD P，SCHRAN H. Clinical pharmacokinetics of imatinib[J]. Clin Pharmacokinet，2005，44（9）：879-894.

[ 8 ] WIDMER N，BARDIN C，CHATELUT E，et al. Review of therapeutic drug monitoring of anticancer drugs part two：targeted therapies[J]. Eur J Cancer，2014，50（12）：2020-2036.

[ 9 ] AMI EB，DEMETRI GD. A safety evaluation of imatinib mesylate in the treatment of gastrointestinal stromal tumor[J]. Expert Opin Drug Saf，2016，15（4）：571-578.

[10] 羅興獻，黃琳，李泰峰，等.高效液相色譜法同時測定伊馬替尼及主要代謝物去甲基伊馬替尼的血藥濃度[J].中國新藥雜志，2018，27（10）：1159-1164.

[11] 楊龍偉，張軍.胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測及意義[J].醫(yī)學信息，2019，32（9）：51-53.

[12] MIURA M，TAKAHASHI N. Therapeutic drug management of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia patients[J]. Rinsho Ketsueki，2013，54（10）：1720-1729.

[13] XIA YZ，CHEN SL，LUO MJ，et al. Correlations between imatinib plasma trough concentration and adverse reactions in Chinese patients with gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer，2020. DOI：10.1002/cncr.32751.

[14] 趙曼，李國飛，肇麗梅.伊馬替尼血藥濃度影響因素研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2019，39（6）：647-650.

[15] GUILHOT F，HUGHES TP，CORTES J，et al. Plasma exposure of imatinib and its correlation with clinical response in the tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity trial[J]. Haematologica，2012，97（5）：731-738.

[16] 黃玲玲，姚媛，沈成銀，等.伊馬替尼療效相關血藥濃度和基因多態(tài)性研究進展[J].腫瘤藥學，2019，9（4）：544- 549、571.

[17] GARC?A-FERRER M，WOJNICZ A，MEJ?A G，et al. ?Utility of therapeutic drug monitoring of imatinib，nilotinib，and dasatinib in chronic myeloid leukemia：a syste- matic review and Meta-analysis[J]. Clin Ther，2019，41（12）：2558-2570.

[18] 徐澤寬，徐皓.甲磺酸伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測對指導胃腸間質(zhì)瘤治療及評估預后臨床意義[J].中國實用外科雜志，2015，35（4）：387-390.

[19] MERIENNE C，ROUSSET M，DUCINT D，et al. High throughput routine determination of 17 tyrosine kinase inhibitors by LC-MS/MS[J]. J Pharm Biomed Anal，2018.DOI：10.1016/j.jpba.2017.11.060.

[20] GRUBER A，CZEJKA M，BUCHNER P，et al. Monito- ring of erlotinib in pancreatic cancer patients during longtime administration and comparison to a physiologically based pharmacokinetic model[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2018，81（4）：763-771.

[21] REDDICK SJ，CAMPAGNE O，HUANG J，et al. Pharmacokinetics and safety of erlotinib and its metabolite OSI- 420 in infants and children with primary brain tumors[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2019，84（4）：829-838.

[22] GAO B，YEAP S，CLEMENTS A，et al. Evidence for the- rapeutic drug monitoring of targeted anticancer therapies[J]. J Clin Oncol，2012，30（32）：4017-4025.

[23] LIAO DH，LIU ZG，ZHANG YC，et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and transporters contribute to the individual variations of erlotinib steady state trough concentration，treatment outcomes，and adverse reactions in epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer patients[J]. Front Pharmacol，2020. DOI：10.3389/fphar.2020.00664.

[24] 李曉琴，王秀麗，朱紅革，等.厄洛替尼在大鼠腦脊液和血漿中濃度與其療效的相關性研究[J].實用癌癥雜志，2016，31（3）：353-355.

[25] LIAO DH，YAO DW，LIU N，et al. Correlation of plasma erlotinib trough concentration with skin rash in Chinese NSCLC patients harboring exon 19 deletion mutation[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2018，82（3）：551-559.

[26] HIDALGO M，SIU LL，NEMUNAITIS J，et al. Phase Ⅰ and pharmacologic study of OSI-774，an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced solid malignancies[J]. J Clin Oncol，2001，19（13）：3267-3279.

[27] HAMILTON M，WOLF JL，RUSK J，et al. ?Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib[J]. Clin Cancer Res，2006. DOI：10.1158/1078-0432.CCR-05-2235.

[28] KARBOWNIK A，SZA?EK E，SOBA?SKA K，et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction between erlotinib and paracetamol：a potential risk for clinical practice[J]. ?Eur J Pharm Sci，2017. DOI：10.1016/j.ejps.2017.02.028.

[29] OHGAMI M，KABURAGI T，KUROSAWA A，et al. Effects of proton pump inhibitor coadministration on the plasma concentration of erlotinib in patients with non-small cell lung cancer[J]. Ther Drug Monit，2018，40（6）：699-704.

[30] SOLASSOL I，PINGUET F，QUANTIN X. FDA and EMA approved tyrosine kinase inhibitors in advanced ?EGFR-mutated non-small cell lung cancer：safety，tolerability，plasma concentration monitoring，and management[J]. Biomolecules，2019. DOI：10.3390/biom9110668.

[31] ZHAO C，HAN SY，LI PP，et al. Pharmacokinetics of gefitinib：roles of drug metabolizing enzymes and transpor- ters[J]. Curr Drug Deliv，2017，14（2）：282-288.

[32] KOBAYASHI H，SATO K，NIIOKA T，et al. Effects of polymorphisms in CYP2D6 and ABC transporters and side effects induced by gefitinib on the pharmacokinetics of the gefitinib metabolite，O-desmethyl gefitinib[J]. Med Oncol，2016. DOI：10.1007/s12032-016-0773-5.

[33] ZHAO YY，LI S，ZHANG Y，et al. The relationship between drug exposure and clinical outcomes of non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib[J]. Med Oncol，2011，28（3）：697-702.

[34] XIN S，ZHAO YY，WANG XD，et al. The Dissociation of geftinib trough concentration and clinical outcome in NSCLC patients with EGFR sensitive mutations[J]. Sci Rep，2015. DOI：10.1038/srep12675.

[35] YASUMURO O，UCHIDA S，KASHIWAGURA Y，et al. Changes in gefitinib，erlotinib and osimertinib pharmacokinetics under various gastric pH levels following oral administration of omeprazole and vonoprazan in rats[J]. Xenobiotica，2018，48（11）：1106-1112.

[36] MAI HX，HUANG J，ZHANG YY，et al. In-vivo relation between plasma concentration of sorafenib and its safety in Chinese patients with metastatic renal cell carcinoma：a single-center clinical study[J]. Oncotarget，2017，8（26）：43458-43469.

[37] 史蕤，李然，趙冰清，等.索拉非尼血藥濃度與療效和不良反應的關系以及在肝細胞癌治療應用[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（17）：1793-1795.

[38] THOMAS S，THANKAPPAN AP，PADMA UD. Therapeutic drug monitoring of sorafenib in hepatocellular carcinoma patients[J]. Ther Drug Monit，2020，42（2）：345- 347.

[39] KAWAHARA D，OZAWA S，KIMURA T，et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of transarterial chemoembolization and targeted therapies in hepatocellular carcinoma[J]. Phys Med，2016，32（4）：557-561.

[40] BA HL，MBATCHI L，GATTACCECA F，et al. Pharmacogenetics and pharmacokinetics modeling of unexpected and extremely severe toxicities after sorafenib intake[J]. Pharmacogenomics，2020，21（3）：173-179.

[41] KARBOWNIK A，SOBA?SKA K，GRABOWSKI T，et al. In vivo assessment of the drug interaction between sorafenib and paracetamol in rats[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2020，85（6）：1039-1048.

[42] 徐懷友，束超，邵鳳，等. LC-MS/MS法測定人血漿中達沙替尼的濃度及兩種片劑的生物等效性研究[J].中國藥房，2016，27（8）：1051-1054.

[43] CHRISTOPHER LJ，CUI DH，WU CY，et al. Metabolism and disposition of dasatinib after oral administration to humans[J]. Drug Metab Dispos，2008，36（7）：1357-1364.

[44] MIZUTA S，SAWA M，TSURUMI H，et al. Plasma concentrations of dasatinib have a clinical impact on the frequency of dasatinib dose reduction and interruption in chronic myeloid leukemia：an analysis of the DARIA 01 study[J]. Int J Clin Oncol，2018，23（5）：980-988.

[45] MIURA M. Therapeutic drug monitoring of imatinib，nilotinib，and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia[J]. Biol Pharm Bull，2015，38（5）：645-654.

[46] HO??NKOV? J，??MA M，SLANA? O. Pharmacokine- tics of dasatinib[J]. Prague Medical Report，2019，120（2）：52-63.

[60] TIAN XB，ZHANG HF，HEIMBACH T，et al. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic overview of nilotinib，a selective tyrosine kinase inhibitor[J]. J Clin Pharmacol，2018，58（12）：1533-1540.

[61] GILES FJ，YIN OQ，SALLAS WM，et al. Nilotinib population pharmacokinetics and exposure-response analysis in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia[J]. Eur J Clin Pharmacol，2013，69（4）：813-823.

[62] LARSON RA，YIN OQ，HOCHHAUS A，et al. Population pharmacokinetic and exposure-response analysis of nilotinib in patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia in chronic phase[J]. Eur J Clin Pharmacol，2012，68（5）：723-733.

[63] TANAKA C，YIN OQ，SMITH T，et al. Effects of rifampin and ketoconazole on the pharmacokinetics of nilotinib in healthy participants[J]. J Clin Pharmacol，2011，51（1）：75-83.

[64] YIN OQ，GALLAGHER N，LI A，et al. Effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of nilotinib in healthy participants[J]. J Clin Pharmacol，2010，50（2）：188-194.

[65] ZHANG HF，SHENG J，KO JH，et al. Inhibitory effect of single and repeated doses of nilotinib on the pharmacokinetics of CYP3A substrate midazolam[J]. J Clin Pharmacol，2015，55（4）：401-408.

[66] YIN OQ，GILES FJ，BACCARANI M，et al. Concurrent use of proton pump inhibitors or H2 blockers did not adversely affect nilotinib effcacy in patients with chronic myeloid leukemia[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（2）：345-350.

[67] YIN OQ，B?DOUCHA V，MCCULLOCH T，et al. Effects of famotidine or an antacid preparation on the pharmacokinetics of nilotinib in healthy volunteers[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（1）：219-226.

[68] LIAO JL，GALLAS M，PEGRAM M，et al. Lapatinib：new opportunities for management of breast cancer[J]. Breast Cancer：Dove Med Press，2010. DOI：10.2147/BCTT.S5929.

[69] TOWLES JK，CLARK RN，WAHLIN MD，et al. Cytochrome P450 3A4 and CYP3A5-catalyzed bioactivation of lapatinib[J]. Drug Metab Dispos，2016，44（10）：1584-1597.

[70] FUMOLEAU P，KOCH KM，BRAIN E，et al. A phase Ⅰ pharmacokinetics study of lapatinib and tamoxifen in me- tastatic breast cancer EORTC 10053 Lapatam study[J]. ?Breast，2014，23（5）：663-669.

[71] BURRIS HA，TAYLOR CW，JONES SF，et al. A phase Ⅰ and pharmacokinetic study of oral lapatinib administered once or twice daily in patients with solid malignancies[J]. ?Clin Cancer Res，2009，15（21）：6702-6708.

[72] COKER SA，HURWITZ HI，SHARMA S，et al. The efects of lapatinib on cardiac repolarization：results from a placebo controlled，single sequence，crossover study in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2019，84（2）：383-392.

[73] BENCE AK，ANDERSON EB，HALEPOTA MA，et al. Phase Ⅰ pharmacokinetic studies evaluating single and multiple doses of oral GW572016，a dual EGFR-ErbB2 inhibitor，in healthy subjects[J]. Invest New Drugs，2005，23（1）：39-49.

[74] XU F，LEE K，XIA W，et al. Administration of lapatinib with food increases its plasma concentration in Chinese patients with metastatic breast cancer：a prospective phase Ⅱ study[J]. Oncologist，2020，25（9）：e1286-e1291.

[75] KARBOWNIK A，SZA?EK E，SOBA?SKA K，et al. The concomitant use of lapatinib and paracetamol：the risk of interaction[J]. Invest New Drugs，2018，36（5）：819-827.

[76] LOU D，CUI X，BAO SS，et al. Effects of ketoconazole，voriconazole，and itraconazole on the pharmacokinetics of apatinib in rats[J]. Drug Dev Ind Pharm，2019，45（4）：689-693.

[77] LIU XY，ZHANG YF，CHEN Q，et al. Pharmacokinetic drug interactions of apatinib with rifampin and itraco- nazole[J]. J Clin Pharmacol，2018，58（3）：347-356.

[78] GUAN SX，SHI W，ZHAO ZR，et al. Determination of ?apatinib and its three active metabolites by UPLC-MS/MS in a phase Ⅳ clinical trial in NSCLC patients[J]. Bioanalysis，2019，11（22）：2049-2060.

[79] 范芳，余煒，劉捷，等.真實世界中阿帕替尼血藥濃度研究[J].臨床合理用藥，2020，13（2）：117-118.

[80] LI J，ZHAO XM，CHEN L，et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies[J]. BMC Cancer，2010. DOI：10. 1186/1471-2407-10-529.

[81] SCOTT LJ. Apatinib：a review in advanced gastric cancer and other advanced cancers[J]. Drugs，2018，78（7）：747- 758.

（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-10）

（編輯：羅 瑞）