高天欣，褚天琪，張栩陽，梅玉倩，陳端端

(北京理工大學生命學院, 北京 100081)

1 研究背景

心腦血管疾病具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點，在我國現(xiàn)約有2.9 億患者，且高居因病死亡原因之首，已成為影響我國居民健康、阻礙社會經(jīng)濟發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題[1-3]。近年，機器學習(ML)在醫(yī)學界受到較大的關(guān)注，如疾病診斷、藥物發(fā)現(xiàn)、流行病預測等。隨著計算機科學和醫(yī)學影像學的飛速發(fā)展，ML在醫(yī)學圖像分析領(lǐng)域，尤其在影像的自動化精確診斷和信息的進一步挖掘，如病灶識別[4]等具有革命性意義。ML作為人工智能(artificial intelligence, AI)的重要子集，通過數(shù)據(jù)驅(qū)動的訓練，使得算法模型在不同領(lǐng)域完成相關(guān)的判別和預測任務(wù)，從算法類型上，可分為有監(jiān)督學習、無監(jiān)督學習以及強化學習三類[5]。臨床上，數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)、核磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)、計算機斷層掃描(CT)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)、超聲成像等醫(yī)學影像技術(shù)在心腦血管疾病診斷和治療中發(fā)揮著不可或缺的作用，已廣泛用于診療過程。如何充分利用ML的方法分析、處理規(guī)模龐大的醫(yī)學圖像數(shù)據(jù)，進一步挖掘醫(yī)學信息，為臨床的診療以及評估提供更加科學的方法和依據(jù)，是前沿醫(yī)學影像分析發(fā)展的關(guān)鍵[6]。以下簡要概述幾種常用醫(yī)學圖像的特點。

1.1 計算機斷層掃描圖像

計算機斷層掃描(CT)是根據(jù)人體不同組織對X射線的吸收率不同，計算機根據(jù)探測器接收到的X射線信號重建人體斷面3D圖像，可以準確探查不同組織間密度的微小差別，且由于CT掃描時間短，可有效避免器官運動產(chǎn)生的偽影，提供清晰的人體骨性組織解剖結(jié)構(gòu)和病灶影像，但不能提供清晰的軟組織和病灶影像[6]。

1.2 CT血管造影圖像

CT血管造影(CT angiography,CTA)是經(jīng)靜脈注射含碘造影劑后行螺旋CT掃描，三維重建時去掉皮膚、肌肉、骨骼等不需要顯示的結(jié)構(gòu)，只顯示血管和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)，不僅能提供血管腔的情況，還可提供血管壁的改變及相鄰血管與組織結(jié)構(gòu)的情況。CTA圖像清晰，在介入治療中發(fā)揮著重要作用。隨著介入放射學的發(fā)展，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，如冠狀動脈CTA(coronary CTA, CCTA)、腦血管CTA、頸動脈CTA等。

1.3 磁共振血管成像圖像

磁共振成像(MRI)的模態(tài)比較多，對于人體沒有損害，且可以顯示高精度的軟組織器官，不同模態(tài)的影像數(shù)據(jù)訓練的模型是不能交叉應(yīng)用的。其中，磁共振血管成像(MR angiography, MRA)是一種無創(chuàng)、不需對比造影劑的血管成像方法，對血流的流動十分敏感，具有很高的瞬時清晰度。MRA可以有效的區(qū)分正常及異常血管結(jié)構(gòu)，并判斷血管中是否存在血栓、出血、狹窄并確定其準確部位。飛行時間法(time of flight, TOF)是臨床上應(yīng)用最廣泛的MRA方法，以血流或流入血管造影為基礎(chǔ)，利用較短的回聲時間和流量補償，使流動的血液比靜止的組織更加明亮，但在血流緩慢和血管細長的情況下，不可避免地會由于噪聲、低對比度等而降低成像質(zhì)量[7]。MRA主要用于腦部血管、頸部血管、下肢血管等的檢查。

1.4 數(shù)字減影血管造影圖像

數(shù)字減影血管造影(DSA)是將造影前后的圖像相減而獲得的數(shù)字化圖像。該技術(shù)可以從X射線圖像中去除覆蓋在上面的骨骼和軟組織陰影，故可以高對比度顯示血管。因為可以實時顯示，有利于介入性處理，因此，DSA是血管疾病診斷與介入治療手術(shù)導航的重要依據(jù)，但其空間分辨率不高，細小血管顯示不清晰。

1.5 超聲圖像

通過對掃描人體的超聲束的反射信號的接收、處理，獲得的體內(nèi)器官的圖像為超聲圖像。利用多普勒效應(yīng)，超聲可以探查心臟活動以及血流狀態(tài)。超聲設(shè)備不像CT或MRI那樣昂貴，且可獲得器官的任意斷面圖像，觀察運動器官的活動情況，具有成像快、無損傷的優(yōu)點。不足之處在于圖像的對比分辨力和空間分辨力相比CT和MRI較低，另外，氣體對超聲影響很大，檢查結(jié)果容易受到患者腸氣干擾等多方面因素影響。

2 心腦血管領(lǐng)域的圖像分析上的應(yīng)用

2.1 圖像的分類

分類是將樣本歸類為先驗已知類別的過程，其中以二分類最為常見。在圖像分類中，將一個或者多個圖像作為輸入，而輸出結(jié)果為一個診斷變量[8]。在醫(yī)學影像中，通常表現(xiàn)為將一組圖像分成不同的臨床相關(guān)類別、不同疾病類型，或者確定一幅圖像描述的疾病是良性，還是惡性[9]。

圖像分類是機器學習在心腦血管醫(yī)學圖像分析領(lǐng)域最早做出巨大貢獻的任務(wù)類型之一[8]。 其中ROC曲線下的面積(area under roc curve, AUC)可以作為評價二分類模型性能的一個指標，即曲線下方所圍成的面積越接近1，模型具有的性能越好。

阻塞性冠狀動脈疾病是最常見的心血管疾病之一[10]，是由動脈粥樣硬化斑塊在冠狀動脈壁上積聚導致的冠狀動脈狹窄。在阻塞性冠狀動脈疾病患者中，需要確定冠脈狹窄的功能以指導治療，多通過有創(chuàng)冠狀動脈造影(invasive coronary angiography, ICA)測得的血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve, FFR)來確定。然而只有發(fā)生功能性顯著狹窄，即顯著限制血流的狹窄才需要進行有創(chuàng)冠狀動脈造影。目前一些學者在這方面應(yīng)用AI進行了研究[11-14]，Zreik 等[15]提出了一種無創(chuàng)檢測分類方法，用以區(qū)分患者是否有必要進行ICA。通過對冠狀動脈CT造影(CCTA)進行深度無監(jiān)督分析，使用支持向量機(support vector machine, SVM)對提前轉(zhuǎn)化成編碼的動脈進行分類。其AUC在患者層面達到0.87±0.02，有助于顯著減少不必要的有創(chuàng)ICA檢測的數(shù)量。然而有時二分類不能滿足臨床的需求，Zreik 等[16]對于冠狀動脈狹窄中不同類型的斑塊以及狹窄程度進行了多任務(wù)分類。分類的輸入是通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network, CNN)提取特征后，再經(jīng)由循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理后得到的序列。斑塊類型的分類準確率為0.77，狹窄程度分類的準確率為0.80。結(jié)果表明，冠狀動脈斑塊和狹窄的自動檢測和分類是可行的，可以將患者自動分為無冠狀動脈斑塊和需要進一步的心血管檢查的冠狀動脈斑塊狹窄的患者。

煙霧病是一種累及頸內(nèi)動脈及其近端分支的顱內(nèi)動脈狹窄閉塞性疾病。目前確定煙霧病病情嚴重程度的標準是用導管血管造影術(shù)對主要顱內(nèi)血管進行狹窄分級。然而，該方法存在圍手術(shù)期風險，并使患者暴露在電離輻射下，因此不適合用于長期監(jiān)測[17]。Waddle[18]等分析了非動脈粥樣硬化顱內(nèi)血管狹窄和煙霧病患者的fMRI影像和人口統(tǒng)計學變量，應(yīng)用SVM對大腦半球區(qū)域是否發(fā)生新梗死進行分類，ROC曲線下面積為0.94，特異度為0.85，敏感度為1.0。該研究結(jié)果強調(diào)了血流動力學成像和機器學習在識別腦血管損傷方面的相關(guān)性。

此外，遷移學習也經(jīng)常會應(yīng)用到圖像分類任務(wù)中[19]，通過使用預先訓練的網(wǎng)絡(luò)(通常是使用自然圖像)，用于深度網(wǎng)絡(luò)訓練的大數(shù)據(jù)集的需求。目前CNN、SVM等機器學習算法在心腦血管醫(yī)學影像分析領(lǐng)域已經(jīng)顯示出令人滿意的分類結(jié)果，甚至可以超過人工在某些任務(wù)中的準確性。

2.2 圖像的檢測

圖像檢測可以分為對于感興趣區(qū)域的定位和對于目標病變的檢測。對于目標對象在時間或者空間上的定位，已經(jīng)成為血管影像分割任務(wù)和臨床治療計劃制定的重要預處理步驟[8]。

腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是指主動脈局部擴張，超過其正常直徑50%以上的血管病變[20]。近幾年，主動脈瘤的治療已經(jīng)從開放手術(shù)轉(zhuǎn)向一種微創(chuàng)的替代方案[21]，稱為血管內(nèi)動脈瘤修復術(shù)(endovascular aneurysm repair, EVAR)，但其術(shù)后的隨訪對于評估患者的病情進展和發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥至關(guān)重要。Karen等[22]提出一種新的基于CNN的自動檢測目標血栓區(qū)域的方法，并用于后續(xù)的血栓分割。由于血栓的大小、形狀和方位各不相同，檢測起來十分困難，通過使用DetecNet檢測網(wǎng)絡(luò)學習更復雜的表示和數(shù)據(jù)驅(qū)動的模型優(yōu)化，從而在CTA中提取目標感興趣的區(qū)域，此DCNN模型的目標是檢測CTA體積中的每個2D切片中血栓是否存在并確定其邊界，然后生成適合分割的連續(xù)3D感興趣區(qū)域。該方法在血栓檢測上取得的優(yōu)異性能，將為接下來的分割任務(wù)減少所需存儲量和計算時間。

對于目標病變的檢測，Wang等[4]通過機器學習(DCNN)對乳腺動脈鈣化的定量檢測分析，來幫助識別和評估女性患冠心病風險的大小。另外，對于冠狀動脈功能性狹窄程度的檢測，僅從CCTA影像學的角度預測中、重度狹窄的病變時，功能上表現(xiàn)不佳，因此需要FFR的進一步評測[23]。在檢測病變特異性缺血方面，使用有創(chuàng)冠狀動脈造影(ICA)對所使用的計算流體動力學模型從CCTA中推導出的無創(chuàng)血流儲備分數(shù)(CT-FFR)進行了驗證[24-25]。近年來，基于機器學習方法開發(fā)了一種評估冠狀動脈狹窄的功能嚴重性程度的算法(CT-FFR)[26-28]。Tesche等[29]對該算法的診斷性能做了進一步評估，探索了冠狀動脈鈣化評分對該算法的影響。研究表明該算法與臨床工作流程的整合，可能會減少下游測試的需要，并更好地為治療決策提供信息。

2.3 圖像的分割

分割是心腦血管領(lǐng)域圖像分析中的一個熱點問題，對于術(shù)前診療規(guī)劃以及臨床效果的評估都至關(guān)重要[30-31]。與自然圖像的人工標注類似，傳統(tǒng)基于人工的血管分割與重建的時間成本非常高，另一方面血管結(jié)構(gòu)的標注依賴于專家醫(yī)生的經(jīng)驗，不同專家的針對同一案例的標注結(jié)果也往往存在經(jīng)驗化的差異[32]。在心腦血管領(lǐng)域，圖像分割可以分為血管結(jié)構(gòu)的分割和病變的分割，需要全局和局部上、下文來執(zhí)行準確的分割，針對不同的醫(yī)學成像技術(shù)特性(如分辨率、噪聲、血管對比度)，選擇合適的分割算法，分割任務(wù)通常被定義為識別組成感興趣區(qū)域的輪廓或者內(nèi)部的一組體素[8]。

對于無癥狀的頸動脈狹窄患者，斑塊的形態(tài)學評估可以輔助判斷斑塊破裂的風險和卒中的發(fā)生，超聲成像為此提供了一種安全和非侵入性的手段，而頸動脈中膜-外膜邊界和管腔-內(nèi)膜邊界的分割是這一過程中必不可少的一部分。Azzopardi等[33]在頸動脈的超聲影像上，使用結(jié)合幾何約束的CNN模型分割頸動脈圖像中的中層外膜邊界和管腔內(nèi)膜邊界，融合幅度和相位數(shù)據(jù)作為輸入數(shù)據(jù)的雙峰源，并設(shè)計了一種新的幾何約束目標函數(shù)用于深度模型的訓練，該模型在中層外膜邊界和管腔內(nèi)膜邊界的Dice系數(shù)達到0.962和0.925。

中風主要由腦動脈瘤、動靜脈畸形等嚴重的腦血管疾病引起，而準確的腦血管分割是實現(xiàn)腦血管結(jié)構(gòu)可視化、血管診斷和計算機輔助治療的關(guān)鍵步驟。Zhang 等[34]基于顱內(nèi)飛行時間法(TOF-MRA)影像，構(gòu)造并訓練了一種基于擴張卷積的深度網(wǎng)絡(luò)。結(jié)合模型驅(qū)動和數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法提出了一種新的腦血管自動分割策略，平均Dice系數(shù)可達0.932。與其他方法相比，該模型對腦血管結(jié)構(gòu)的分割具有更好的完整性和敏感度，尤其是對細小血管也有良好的分割效果。而Zhang 等[35]提出了一種基于U-Net的深度學習方法，在DSA圖像上也實現(xiàn)了腦血管的自動分割，準確度達到0.978，平均Dice系數(shù)為0.8268。

2.4 圖像的生成

機器學習中模型以及算法的訓練需要基于準確標注的大量的訓練數(shù)據(jù)，以充分學習模型參數(shù)，同時防止出現(xiàn)過擬合。增加可用訓練數(shù)據(jù)量的一種常用技術(shù)是數(shù)據(jù)增強，即將預定變換(如平移、旋轉(zhuǎn)等)應(yīng)用于已有的訓練數(shù)據(jù)。而數(shù)據(jù)增強的另一種方式是合成全新的數(shù)據(jù)，即圖像的生成。其中生成對抗網(wǎng)絡(luò)(generative adversarial network, GAN)是圖像生成中最常使用的網(wǎng)絡(luò)模型，由生成器和鑒別器兩部分網(wǎng)絡(luò)組成，其中生成器生成新的血管幾何形狀，而鑒別器則將生成的血管與真實血管進行區(qū)分，采用“零和博弈”的思想，優(yōu)化生成器和鑒別器兩個網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)。

分析冠狀動脈CT血管造影以檢測動脈粥樣硬化斑塊或狹窄，對冠心病的診斷和預后具有臨床價值[36]。因此，對CCTA的定量分析一直是醫(yī)學圖像分析領(lǐng)域的研究熱點。2018年Yi等[37]訓練了一個生成對抗網(wǎng)絡(luò)用于機器合成冠狀動脈血管。通過將真實的和合成的血管的幾何形狀參數(shù)化為基于血管中心線的1D信號，生成器合成具有特定特征的血管。與以往基于模型的血管合成方法不同，該生成方法能夠用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法合成逼真的血管模型。該模型可有效地捕獲訓練集中存在的數(shù)據(jù)，并生成與在訓練期間看到的樣本不同的新樣本。而從三維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)為醫(yī)學影像也在Hamarneh等[38]使用關(guān)于組織密度的假設(shè)，將合成的血管幾何形狀轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的CT圖像的工作上有所突破，生成的數(shù)據(jù)對驗證圖像分析技術(shù)是十分有意義的。

不同成像技術(shù)各有優(yōu)勢，所含有的信息也不盡相同，在訓練網(wǎng)絡(luò)模型或者優(yōu)化計算機輔助診斷時提供了不同的信息，而獲得相同患者的不同成像數(shù)據(jù)經(jīng)常不易實現(xiàn)。因此，機器學習還可應(yīng)用于醫(yī)學影像模態(tài)的轉(zhuǎn)換。磁共振成像(MRI)與計算機斷層掃描(CT)在圖像的生成中是兩種常用的醫(yī)學影像，2019年Rubin等[39]設(shè)計了一種條件生成對抗網(wǎng)絡(luò)(conditional GAN, CGAN)，基于CT灌注影像重建出了MRI影像，并將生成的MRI影像作為額外的信道輸入到分割網(wǎng)絡(luò)中，提高了對于病變的分割效果。同年，Wang[40]等實現(xiàn)了從MRI圖像中生成CT圖像，研究了腦立體放射性治療中的劑量計算，并在生成CT與原始CT之間的軸向劑量平面上，采用3%/3 mm標準進行伽瑪分析，進一步評價生成CT的劑量準確性。研究結(jié)果顯示通過率為97.5%～100%。在圖像的生成中，GAN發(fā)揮了不可或缺的作用，將生成模型和判別模型一起對抗訓練，生成模型產(chǎn)生一張圖片去欺騙判別模型，再由判別模型去判斷這張圖片的真假，兩個模型在訓練過程中的能力越來越強，最終達到穩(wěn)態(tài)。

3 展望

機器學習現(xiàn)已被應(yīng)用于心腦血管領(lǐng)域的多種醫(yī)學影像分析任務(wù)中，均取得了突破性的進展，可在血管類疾病的臨床診療過程中起到巨大的輔助作用。傳統(tǒng)的機制驅(qū)動方法高度依賴于復雜和繁復的模型參數(shù)，而數(shù)據(jù)驅(qū)動的出現(xiàn)，讓我們對學習模型的優(yōu)化有了新的表達方式，但兩種驅(qū)動方式有各自的優(yōu)勢，未來將兩者結(jié)合可能對于模型的優(yōu)化有更好的方法和表達；而多模態(tài)醫(yī)學影像的配準與融合在機器學習中的進一步應(yīng)用，可以實現(xiàn)對感興趣區(qū)域的信息的補充，或?qū)⑻岣邫C器學習的效率以及優(yōu)化學習的效果；在將來機器學習也許可以利用無監(jiān)督學習來減少對數(shù)據(jù)標注的依賴，而強化學習的應(yīng)用或可以實現(xiàn)機器不依賴人的指導創(chuàng)造出更優(yōu)的醫(yī)學診斷與治療方案的目標。

隨著機器學習和醫(yī)學影像學技術(shù)的發(fā)展，機器學習的應(yīng)用將減輕醫(yī)生的工作量，同時為患者提供更加準確的診斷和治療的規(guī)劃，從而在減輕患者痛苦方面取得更大的進步；因為其在某些方面已經(jīng)可以代替或者超越專家的診斷，故也會減輕醫(yī)生工作壓力，節(jié)約臨床診斷的寶貴時間；另外，形態(tài)學分析從二維向三維的轉(zhuǎn)變，有助于在一些疾病上建立標準化的測量體系。