范炤，姚麗麗

(1.山西醫(yī)科大學(xué)老年醫(yī)學(xué)研究所,山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,山西 太原 030001)

1 引 言

阿爾茲海默癥(AD)是老年人群中最常見(jiàn)的疾病。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，每85人中將有1人受到影響，為患者家庭和社會(huì)增加了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。由于AD的病因機(jī)制尚不明確，目前仍無(wú)有效的治療方法，所以早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)遏制病情的發(fā)展尤為重要。根據(jù)美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙與腦卒中研究所-老年癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì) (NINCDS-ADRDA)的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AD分為早期AD(early Alzheimer′s disease, EAD)和晚期AD(late Alzheimer′s disease, LAD)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，神經(jīng)影像學(xué)的運(yùn)用成為識(shí)別AD臨床前期的研究熱點(diǎn)[2-3]。由于大腦局部病變?cè)缙诔３０殡S血流及代謝活動(dòng)改變，而大腦結(jié)構(gòu)常常在疾病晚期才發(fā)生變化，故功能影像學(xué)技術(shù)在識(shí)別疾病早期病理變化上更具潛力[4]。目前，功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)成為人們研究腦疾病的一種新興方法，主要基于血氧水平依賴(lài)性,其由于具有無(wú)創(chuàng)性，能精確對(duì)腦功能區(qū)進(jìn)行定位，同時(shí)還可以對(duì)患者反復(fù)檢查而無(wú)危險(xiǎn)性，已經(jīng)獲得研究者的廣泛關(guān)注，尤其在評(píng)價(jià)記憶認(rèn)知障礙患者方面。

計(jì)算機(jī)輔助診斷AD系統(tǒng)現(xiàn)在應(yīng)用越來(lái)越廣泛，許多研究者基于不同的影像技術(shù)，通過(guò)圖論的研究方法構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，再結(jié)合不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)疾病進(jìn)行分類(lèi)[5-6]，均取得了不錯(cuò)的效果，該方法成為目前神經(jīng)影像學(xué)研究腦疾病的熱點(diǎn)。本研究通過(guò)構(gòu)建有向腦網(wǎng)絡(luò)利用不同特征在核主成分分析(KPCA)和Adaboost算法下對(duì)AD進(jìn)行分類(lèi)預(yù)測(cè)，以期找到最優(yōu)的特征輔助AD診斷。

2 數(shù)據(jù)與方法

2.1 研究對(duì)象數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)選自美國(guó)阿爾茲海默癥神經(jīng)影像學(xué)倡議(the Alzheimer′s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)數(shù)據(jù)庫(kù)。研究對(duì)象為8名認(rèn)知功能正常者(normal cognition, NC)和13名AD患者，其中包括7名EAD患者、6名LED患者。收集21名受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括性別、年齡、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)評(píng)分和臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating,CDR)評(píng)分。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到所選取的研究對(duì)象資料見(jiàn)表1，在性別、年齡方面三組之間無(wú)顯著差異，MMSE評(píng)分和CDR評(píng)分三組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)ADNI采集協(xié)議，使用3.0 T Philips掃描儀進(jìn)行采集，獲得受試者的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。選擇合理得到參數(shù)確保圖像質(zhì)量，射頻重復(fù)時(shí)間(TR)為3 000 ms、回波時(shí)間(TE)為30 ms、翻轉(zhuǎn)角(FA)80°，每個(gè)受試者包含140個(gè)功能圖像，每個(gè)圖像掃描48層，層厚參數(shù)為3.31 mm。

表1 研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

本研究基于Matlab平臺(tái)的SPM 8.0軟件包對(duì)靜息態(tài)fMRI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，首先將采集到的圖像數(shù)據(jù)由DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，去除最初幾個(gè)不穩(wěn)定的時(shí)間點(diǎn)；然后進(jìn)行時(shí)間校正和頭動(dòng)校正，去除頭動(dòng)幅度大的受試對(duì)象；接下來(lái)消除掃描儀器的線性漂移、進(jìn)行圖像高斯平滑去噪，將0.01～0.08 Hz作為低頻率過(guò)濾，最后去除腦脊液和白質(zhì)等協(xié)變量。

2.3 個(gè)體有向腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

對(duì)處理后的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù), 采用自動(dòng)化解剖學(xué)標(biāo)簽(anatomical automatic labeling，AAL)模板，將全腦分為90個(gè)感興趣區(qū)(region of interest，ROI),左右腦區(qū)各為45個(gè)，然后對(duì)90個(gè)ROI提取時(shí)間序列，每個(gè)ROI代表一個(gè)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，每個(gè)節(jié)點(diǎn)上的葡萄糖代謝率作為節(jié)點(diǎn)特征，并計(jì)算節(jié)點(diǎn)內(nèi)的體素代謝平均值。

采用格蘭杰因果分析[7]計(jì)算兩兩腦區(qū)之間的有效連接強(qiáng)度值，得到一個(gè)90×90的有向腦網(wǎng)絡(luò)矩陣，腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建具體流程見(jiàn)圖1。任意兩個(gè)廣義平穩(wěn)的時(shí)間序列x和y之間的格蘭杰因果關(guān)系都可以通過(guò)自回歸模型計(jì)算，表示為：

圖1 有向腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程圖

(1)

選取合適的閾值使有向圖鄰接矩陣轉(zhuǎn)化，可能會(huì)存在個(gè)別孤立的節(jié)點(diǎn)或小塊子圖未連接到腦網(wǎng)絡(luò)中，添加邊進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)連接。有研究證明AD患者在個(gè)體腦代謝網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩陨吓c正常受試者有差異[8]。因此，本研究增加節(jié)點(diǎn)的度作為受試者圖像的特征評(píng)估，用以衡量網(wǎng)絡(luò)功能隔離和功能整合。本研究分別驗(yàn)證葡萄糖平均代謝率、網(wǎng)絡(luò)連接以及節(jié)點(diǎn)的度在計(jì)算機(jī)輔助診斷AD上的效果，然后將提取的全部特征進(jìn)行融合，繼續(xù)考察其在AD輔助診斷中的作用。

2.4 特征選擇算法

基于全局特征產(chǎn)生的大量的原始特征會(huì)降低分類(lèi)性能，因此，有必要進(jìn)行特征空間降維。本研究使用包裹式(Wrapper)特征選擇[9]，該方法建立在基于模型的特征選擇方法之上，直接把最終采用的學(xué)習(xí)器的性能作為特征子集的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。該模式的優(yōu)點(diǎn)是根據(jù)算法的訓(xùn)練準(zhǔn)確率來(lái)選擇特征子集，依據(jù)分類(lèi)性能選出貢獻(xiàn)最大的特征[10]，適用于較小樣本數(shù)據(jù)，避免過(guò)擬合現(xiàn)象。

2.5 機(jī)器學(xué)習(xí)算法分類(lèi)模型

2.5.1核主成分分析算法 核主成分分析法[11](KPCA)是一種基于核函數(shù)原理的非線性主成分分析，將研究數(shù)據(jù)非線性映射到新的特征空間F中，然后利用核函數(shù)進(jìn)行內(nèi)積運(yùn)算，提取樣本特征。KPCA不僅可以降低特征維度，還可以使某個(gè)特征強(qiáng)化[12]。KPCA算法過(guò)程如下：

給定一個(gè)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集xk(k=1,2,...l),xk∈Rn,將研究數(shù)據(jù)以非線性映射方式由原本空間Rn映射到特征空間F，然后進(jìn)行主成分分析，得到空間協(xié)方差：

(2)

其中，φ(xj)為xj的一種非映射方式，xj為第j個(gè)數(shù)據(jù)。

降低特征維度并進(jìn)行歸一化，可得到：

(3)

通過(guò)φ(x)將原來(lái)的矢量主成分映射為特征矢量，可得到：

(4)

得到降維后的特征矢量有m個(gè)主成分，使用核主成分分析法提取有效特征，提高訓(xùn)練速度和準(zhǔn)確率[13]。

2.5.2Adaboost算法 本研究還對(duì)比了Adaboost算法[14]與KPCA算法都用Python中的Scikit-learn工具包[15]，該算法本質(zhì)上是由弱學(xué)習(xí)器提升為強(qiáng)學(xué)習(xí)器，是基學(xué)習(xí)器的線性組合。首先從初始訓(xùn)練樣本中提出一個(gè)基學(xué)習(xí)器，再根據(jù)基學(xué)習(xí)器的表現(xiàn)對(duì)訓(xùn)練樣本的分布進(jìn)行調(diào)整，使之前基學(xué)習(xí)器被分錯(cuò)的樣本受到后續(xù)關(guān)注，然后用調(diào)整后的樣本分布來(lái)訓(xùn)練下一個(gè)基學(xué)習(xí)器，如此反復(fù)，直至基學(xué)習(xí)器達(dá)到先前指定的值T，最終將T個(gè)基學(xué)習(xí)器進(jìn)行加權(quán)組合得到一個(gè)強(qiáng)分類(lèi)器。

2.5.3分類(lèi)效果評(píng)價(jià) 本研究選取偏倚結(jié)果和方差最小的十折交叉驗(yàn)證來(lái)評(píng)估模型算法的效能，為了得到可靠穩(wěn)定的結(jié)果，進(jìn)一步采用了準(zhǔn)確率(Accuracy)、敏感度(Sensitivity)、特異性(Specificity)和受試者工作特征(ROC)曲線下的面積(area under curve，AUC)作為分類(lèi)結(jié)果的評(píng)價(jià)指標(biāo)，AUC值大于0.9就認(rèn)為分類(lèi)價(jià)值高。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

3.1 個(gè)體腦網(wǎng)絡(luò)不同特征分類(lèi)結(jié)果

本研究選取13名AD早晚期患者和年齡、性別相匹配的 8名正常被試的個(gè)體腦代謝網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)平均葡萄糖代謝率、個(gè)體腦代謝網(wǎng)絡(luò)的連接、個(gè)體腦代謝網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)度三種特征分別使用KPCA和Adaboost特征選擇算法進(jìn)行分類(lèi)，驗(yàn)證上述特征分別在不同特征選擇算法下，AD輔助診斷中的準(zhǔn)確率。隨后將樣本的三種特征進(jìn)行融合，并使用相同的方法考察了融合后的特征，再用于AD分類(lèi)的效果，見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，這三種特征均能很好地描述個(gè)體腦代謝網(wǎng)絡(luò)特征。其中，就單特征分類(lèi)能力而言，平均葡萄糖代謝率在KPCA和Adaboost兩種算法下，分別達(dá)到了93.21%和92.89%的準(zhǔn)確率，相比其他兩種特征區(qū)分能力更強(qiáng)，對(duì)分類(lèi)的貢獻(xiàn)率較大，表明在用靜息態(tài)fMRI輔助診斷AD時(shí)，平均葡萄糖代謝率可能是AD患者明顯的病理特征。而多特征融合后的分類(lèi)能力在兩種算法下都取得了不錯(cuò)的效果，準(zhǔn)確率均在94%以上，AUC值0.97，敏感性和特異性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單個(gè)特征區(qū)分能力。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩種算法對(duì)每個(gè)特征集的分類(lèi)效果幾乎一致，都可以作為該項(xiàng)特征區(qū)分AD各組的模型。

表2 不同特征用于分類(lèi)診斷結(jié)果

與傳統(tǒng)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)方法相比，本研究方法準(zhǔn)確率、特異性、敏感性等方面均有所提升，結(jié)果見(jiàn)表3。其中，Cheng等[16]采用傳統(tǒng)的基于皮爾遜相關(guān)的方法構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò),用腦區(qū)特征分類(lèi)。Guo等[17]在構(gòu)建超網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，將判別子圖作為特征，采用基于圖核的支持向量機(jī)(SVM) 進(jìn)行分類(lèi)。Tripoliti等[18]沒(méi)有構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，直接對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取，然后用隨機(jī)森林模型進(jìn)行分類(lèi)。本研究構(gòu)建有向腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，采用Wrapper方式進(jìn)行特征選擇的同時(shí)進(jìn)行分類(lèi)，節(jié)省了中間復(fù)雜流程。

表3 不同分類(lèi)結(jié)果比較

3.2 個(gè)體腦網(wǎng)絡(luò)不同算法分類(lèi)結(jié)果

本研究對(duì)NC、EAD、LAD三組受試者分別進(jìn)行KPCA和Adaboost算法的分類(lèi)預(yù)測(cè)，見(jiàn)表4，KPCA模型對(duì)于每個(gè)組的區(qū)分能力都優(yōu)于Adaboost算法，尤其在區(qū)分LAD時(shí)，表現(xiàn)出較好的分類(lèi)效果，準(zhǔn)確率分別是85.34%和83.16%，比NC和EAD組的準(zhǔn)確率高。對(duì)于敏感性和特異性而言，KPCA算法下的LAD組也顯著高于其他兩組。而采用Adaboost算法時(shí)，EAD組的敏感性為93.48%，高于其他兩組，說(shuō)明在識(shí)別EAD患者時(shí)使用該算法的漏診率較低，而在特異性方面表現(xiàn)一般。針對(duì)本研究結(jié)果，我們可以在AD患病的不同時(shí)期使用不同的算法，相比而言，KPCA算法的分類(lèi)預(yù)測(cè)能力較好，對(duì)AD輔助診斷起著重要作用。

表4 不同分類(lèi)組的分類(lèi)結(jié)果

4 討論

腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)側(cè)重于研究大腦各區(qū)域皮層體積和厚度的關(guān)系，而腦功能網(wǎng)絡(luò)側(cè)重于研究探索神經(jīng)元細(xì)胞之間的代謝活動(dòng)[19-20]，本研究選取8名NC和13名早晚期AD患者，利用fMRI圖像在構(gòu)建有向網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，采用Wrapper方式提取最優(yōu)特征的同時(shí)，采用Adaboost和KPCA算法進(jìn)行分類(lèi)。通過(guò)本研究得到能夠用于AD患者早期輔助診斷的最優(yōu)特征，進(jìn)而提高早期診斷準(zhǔn)確率，尋找 AD 患者早期的腦代謝網(wǎng)絡(luò)的屬性差異，對(duì)AD患者提前進(jìn)行干預(yù)治療。

在實(shí)現(xiàn)AD早期計(jì)算機(jī)輔助診斷中，許多研究者利用不同的影像技術(shù)，結(jié)合不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法，提出了對(duì)AD有效分類(lèi)的模型[21-24]。他們已經(jīng)從腦結(jié)構(gòu)和腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩灾姓业搅艘恍┥飿?biāo)志物。研究者利用FDG-PET成像構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)腦葡萄糖代謝率是早期AD診斷明顯的病理特征，AD患者的區(qū)域腦葡萄糖代謝率與AD患者的疾病發(fā)展進(jìn)程有密切關(guān)系[25-26]，這與本研究的結(jié)論一致。還有研究基于FDG-PET影像構(gòu)建腦代謝網(wǎng)絡(luò)，利用不同的特征選擇算法分析了AD患者的正常人節(jié)點(diǎn)度、Hub節(jié)點(diǎn)、聚類(lèi)系數(shù)等網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩?，再基于核支持向量機(jī)分類(lèi)，找到區(qū)分AD各組最明顯的病理特征是節(jié)點(diǎn)度[27]；而Dai等[28]通過(guò)腦網(wǎng)絡(luò)分析得出，AD患者Hub節(jié)點(diǎn)的分布與認(rèn)知功能正常者相比，存在很大的差異，是AD早期診斷潛在的生物標(biāo)志物。

付常洋等[29]基于fMRI數(shù)據(jù)構(gòu)建四種不同尺度下的腦網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行特征融合對(duì)抑郁癥進(jìn)行分類(lèi)，證明融合后的特征對(duì)疾病分類(lèi)效果明顯優(yōu)于單個(gè)特征的效果，為本研究提供思路，并且本研究結(jié)果也證明了該結(jié)論 ，這為今后研究者們進(jìn)行特征提取提供參考。李長(zhǎng)勝等[30]在基于fMRI數(shù)據(jù)對(duì)AD進(jìn)行分類(lèi)應(yīng)用時(shí)，通過(guò)提取各個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列來(lái)構(gòu)建全腦功能連接矩陣, 然后使用KPCA提取特征, 將這些特征用Adaboost算法進(jìn)行分類(lèi)，取得了不錯(cuò)的效果。本研究仍使用這兩種算法，不同的是，本研究利用Wrapper方式直接將兩種算法用于分類(lèi)，分類(lèi)性能得到了較高的提升。

同樣是基于fMRI數(shù)據(jù)對(duì)AD早期診斷的研究，與傳統(tǒng)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)方法相比[16-18]，本研究在構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，運(yùn)用KPCA和Adaboost模型獲得更顯著的分類(lèi)效果。除此之外，本研究還對(duì)NC、EAD、LAD三組分別用兩種機(jī)器學(xué)習(xí)算法作預(yù)測(cè)分類(lèi)，KPCA模型的效果優(yōu)于Adaboost.

綜上，本研究構(gòu)建有向腦網(wǎng)絡(luò)在機(jī)器學(xué)習(xí)算法下對(duì)AD病程分類(lèi)有良好的效果，但是本研究的樣本量少，后續(xù)將增大樣本或者利用其他模態(tài)影像數(shù)據(jù)對(duì)AD進(jìn)行分類(lèi)。