造影劑疑致降鈣素原升高一例并文獻復習

王 煥，陳可心，周亞青，白 龍

1 病例介紹

患者，男，67歲，體重75 kg，主因間斷劍突下不適伴氣短1月余于2019-10-02第1次入住我院?；颊邿o胸悶、胸痛，無肩背部放射痛，不伴大汗，無頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，癥狀多持續(xù)1 min，經(jīng)休息后好轉(zhuǎn)，于當?shù)蒯t(yī)院行24 h動態(tài)心電圖示I、aVL，V2～V5導聯(lián)ST段抬高，Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯(lián)ST段壓低，診斷為冠心病，予以藥物治療，效果欠佳，上述癥狀仍間斷發(fā)作，為求進一步診治收入我科。既往有高血壓、腦梗死病史，否認手術(shù)、外傷及輸血史，否認食物及藥物過敏史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史，吸煙40余年，否認酗酒史。查體：體溫36.4 ℃，脈搏64次/min，呼吸16次/min，血壓130/60 mmHg，一般情況可，心、肺、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯陽性體征。入院后完善相關化驗檢查：生化全項(2019-10-04)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶79.7 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶69.1 U/L，總膽固醇5.47 mmol/L，甘油三酯1.96 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.16 mmol/L。血尿便常規(guī)、甲狀腺功能、凝血常規(guī)、糖化血紅蛋白、D-二聚體等化驗均未見明顯異常。胸部X線(2019-10-04)兩肺紋理增多，主動脈硬化，右側(cè)腋下鈣化結(jié)節(jié)。心臟超聲(2019-10-04)示二、三尖瓣輕度關閉不全。入院后給予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板聚集，低分子肝素抗凝，他汀類調(diào)脂固斑，硝酸酯類降低心肌耗氧，尼可地爾改善循環(huán)，依那普利拉降壓等治療，并于2019-10-08行冠狀動脈造影術(shù)(造影劑為碘帕醇，60 ml，上海博萊科信誼)。造影示左前降支近段90%～95%狹窄，建議行經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)，患者及家屬拒絕?；夭》亢蠹s2 h后患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫最高達38.8℃，無咳嗽、咳痰及其他不適，測血壓163/103 mmHg，考慮可能是過敏反應，予以甲潑尼龍抗過敏治療，并急查血常規(guī)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)(正常值0～8 mg/L)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)(正常值<0.25 ng/ml)等感染指標(見表1)。予以退熱治療，患者退熱后未再出現(xiàn)上述癥狀。檢查穿刺傷口無明顯紅腫、疼痛及分泌物，間斷復查血PCT(見表1)，血培養(yǎng)為陰性，但仍不能排除患者存在敗血癥，于2019-10-11加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染等治療。但患者及家屬要求出院，于2019-10-11出院。院外繼續(xù)口服阿司匹林、替格瑞洛、氟伐他汀、依折麥布、鹽酸曲美他嗪、泮托拉唑、復方丹參滴丸及抗感染等治療?；颊邤M行PCI手術(shù)于2019-10-28再次入院。查體未見明顯異常。入院后繼續(xù)完善相關化驗檢查，結(jié)果示血尿便常規(guī)、生化全項、凝血功能、D-二聚體、心肌酶、肌鈣蛋白等均未見明顯異常，PCT 0.02 ng/ml。胸部正位X線片示老年心肺改變。于2019-10-29行冠狀動脈造影術(shù)及PCI術(shù)(造影劑為碘帕醇，180 ml，上海博萊科信誼)，于左前降支及中間動脈分別植入藥物支架1枚。術(shù)后安返病房，約2 h后患者訴發(fā)冷，繼而出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫達38.5 ℃，測血壓145/88 mmHg，無咳嗽、咳痰及其他不適，癥狀持續(xù)約1 h，寒戰(zhàn)發(fā)熱時急查血常規(guī)、CRP、PCT、血培養(yǎng)等感染指標，并給予甲潑尼龍抗過敏、退熱及抗感染治療，體溫下降后未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，間斷復查血感染指標(見表2)，血培養(yǎng)(需氧菌及厭氧菌)陰性，患者兩次住院PCT的變化見圖1。約1周后患者好轉(zhuǎn)出院。

表1 患者第1次入院時感染指標的變化

表2 患者第2次入院時感染指標的變化

圖1 患者兩次住院PCT的變化圖

2 討論

2.1PCT的生物學特點 PCT是1975年由Moya等首次發(fā)現(xiàn)，在1993年被Assicot等發(fā)現(xiàn)其血清濃度與細菌感染的嚴重程度密切相關。PCT是一種由116個氨基酸序列組成的活性無激素糖蛋白，是降鈣素的前體，主要由甲狀腺C細胞合成和分泌[1]，它是反映感染最靈敏和特異的指標，主要通過兩種途徑合成：(1)直接通過細菌內(nèi)毒素和脂多糖誘導產(chǎn)生；(2)間接通過炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)誘導產(chǎn)生[2]。

2.2PCT在感染性疾病中的臨床應用 PCT在正常健康人體內(nèi)一般<0.1 ng/ml，炎癥刺激特別是細菌感染可使機體多種細胞和組織產(chǎn)生PCT并釋放入血[3]。一般在感染后2～4 h PCT水平開始升高，8～24 h達峰值，其半衰期為25～30 h[4]。當PCT水平在0.1～0.25 ng/ml時，很可能表示無細菌感染；PCT≥0.25 ng/ml時很可能有細菌感染；當PCT≥0.5 ng/ml時，表示肯定有細菌感染，建議應用抗生素。若PCT≥10 ng/ml，這時大部分是由于甲狀腺以外的組織在脂多糖等各種膿毒癥相關因子的作用下分泌出來的[5]，提示為嚴重膿毒癥，死亡風險極高[6]。PCT在膿毒癥方面的敏感度和特異度均高達95%以上[7]。PCT還可以指導抗生素的使用及反映患者的預后情況。如果抗生素治療有效，PCT會迅速下降，提示預后良好，若治療無效，PCT會維持原水平或升高，提示預后不良[6,8]。

2.3PCT在非感染性疾病中的應用 目前PCT對細菌感染的特異性已不如先前所想，一些非感染因素也會引起PCT水平升高：如輸液反應、過敏反應，手術(shù)、創(chuàng)傷、器官移植、嚴重的心源性休克、惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、非感染性全身炎癥等[9]，但多數(shù)情況下上述反應的PCT只輕度升高[10]。手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷時，血清PCT水平可能會短暫假性升高，通常一個半衰期(25～30 h)恢復正常，可能是手術(shù)或創(chuàng)傷后白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-6、TNF-α和植物血凝素等刺激PCT的產(chǎn)生[2]，若PCT持續(xù)升高則提示存在感染[11]。也有一些藥物過敏反應、成人Still病等可導致PCT明顯升高[12,13]。對于某些藥物反應引起的PCT升高，常規(guī)的生物學檢查，血培養(yǎng)等檢查并不能找到感染證據(jù)[14]。Ahuja等[12]曾報道過1例硫唑嘌呤引起的膿毒癥樣綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹以及血清CRP和PCT明顯升高，最終考慮為硫唑嘌呤超敏反應，但引起的PCT明顯升高的機制尚未闡述。Bonaci-Nikolic等[13]報道了1例使用卡馬西平后出現(xiàn)了皮疹及PCT明顯升高。造影劑相關的不良反應在臨床中并不罕見，且癥狀表現(xiàn)多樣。本病例中患者兩次冠脈造影均使用碘帕醇。碘帕醇的不良反應中，寒戰(zhàn)、高熱屬于罕見的癥狀，其發(fā)生率<1/10 000。一項納入58例非離子型碘造影劑不良反應報告分析中顯示，有5例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，其中3例為碘帕醇引起[15]。目前造影劑相關的PCT升高還未見相關報道，其機制尚不清楚。

2.4對本病例中PCT升高的分析思考 對于本例患者，在兩次心臟介入治療術(shù)后出現(xiàn)明顯PCT升高，根據(jù)術(shù)前檢查化驗及術(shù)后化驗結(jié)果，基本可以排除隱源性感染、自身免疫疾病、甲狀腺異常、腫瘤、支架排異反應等因素，我們分析有以下幾種可能：(1)手術(shù)感染。PCI術(shù)是通過對體表血管進行穿刺，在數(shù)字減影的連續(xù)投照下，將導管送入心臟，進行確診和治療。由于是有創(chuàng)操作，感染仍是PCI術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，PCI術(shù)后可引起肺部感染、感染性心內(nèi)膜炎、菌血癥、敗血癥甚至膿毒血癥等?？赡芘c患者年齡、病情、免疫功能情況、導管室空氣、物體表面的消毒情況及手術(shù)者的熟練程度等因素相關[16]。有報道[17]顯示PCI術(shù)后感染發(fā)生率達2%左右。雖然本例患者第一次僅行冠狀動脈造影術(shù)而未行PCI術(shù)，但仍進行了有創(chuàng)操作?；颊咴趦纱问中g(shù)前均無感染跡象，但在兩次術(shù)后2 h內(nèi)均出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱且PCT升高，并在24 h內(nèi)達峰值，炎性指標升高，感染是不能除外的，可能與手術(shù)操作相關。但患者第一次冠狀動脈造影術(shù)后在未使用抗生素的情況下PCT仍呈下降趨勢，其他炎癥指標在3 d內(nèi)均降為正常，且與該患者同一天在同一手術(shù)室相同的操作者行冠狀動脈造影術(shù)或PCI術(shù)的患者均未出現(xiàn)該臨床表現(xiàn)，寒戰(zhàn)時查血培養(yǎng)為陰性，因此考慮非感染因素引起的PCT升高可能性更大。(2)造影劑過敏反應。在本例患者手術(shù)使用的藥物中，只有碘帕醇是術(shù)前未使用的，且既往無藥物過敏或不良反應史，因此考慮不能除外由碘帕醇相關的藥物反應引起。碘帕醇是非離子型低滲造影劑，可通過T細胞介導遲發(fā)性超敏反應，因此猜測在過敏反應過程中，機體釋放的大量細胞因子如TNF-α、IL-6，可引起PCT明顯升高，隨著造影劑的排泄，PCT逐漸下降，但關于造影劑與PCT升高是否有直接的相關性，還有待進一步研究。(3)應激反應?；颊哌M入手術(shù)室后，溫度的改變、手術(shù)室的射線、手術(shù)創(chuàng)傷以及手術(shù)的恐懼心理對于患者來說屬于軀體性應激的應激原，引起患者體內(nèi)的應激反應，大量產(chǎn)生多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細胞因子，其中TNF-α和IL-6是合成PCT所必需的。通過以上分析，我們更傾向于造影劑相關的藥物反應引起的PCT升高，但不足之處在于未行皮膚試驗、過敏原檢測、嗜堿性粒細胞激活試驗、特異性IgE抗體檢測等化驗來更進一步驗證我們的結(jié)論。

在出院后的隨訪中，患者未再出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱的癥狀。通過本病例，我們應該了解到對于寒戰(zhàn)、高熱且PCT明顯升高的患者，我們一般首先考慮感染因素，但更要注意到非感染因素,特別是可能與藥物相關時，應首先除外可能危及生命的過敏反應，應首先按過敏處理原則進行處理，再積極尋找體內(nèi)的感染灶及非感染因素，以確定治療方案，避免延誤病情。