袁 林， 雷 鳴， 許開(kāi)亮， 黃 薇， 孫玉霞

破傷風(fēng)是極為嚴(yán)重的特異性感染，病死率高。控制和解除痙攣、保持呼吸道通暢、防治并發(fā)癥是破傷風(fēng)的治療重點(diǎn)。筆者醫(yī)院收治1例重癥破傷風(fēng)患者，在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合基礎(chǔ)上使用硫酸鎂注射液控制全身肌肉僵直和痙攣癥狀，病程中出現(xiàn)了難以解釋的急性肺水腫表現(xiàn)。排除相關(guān)鑒別診斷后，疑為血鎂蓄積中毒。經(jīng)過(guò)一系列對(duì)癥處理，患者最終痊愈出院。筆者整理分析本案例的救治過(guò)程并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，總結(jié)硫酸鎂治療重癥破傷風(fēng)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，以供同仁參考及借鑒。

1 病例介紹

患者，女性，46歲，體質(zhì)量65 kg，于2020年7月13日因“鐵絲劃傷手指1周，吞咽困難伴腰痛1 d”入院?；颊呷朐呵?周曾被生銹的鐵絲劃傷右手食指，自述傷口不深，無(wú)明顯出血，未予處理，未接受破傷風(fēng)抗毒素治療。入院前1天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咽痛、腰痛，癥狀逐漸加重，合并吞咽困難、咀嚼肌緊張、腰背部肌肉痙攣，遂就診筆者醫(yī)院。急診查頭顱CT平掃未見(jiàn)明顯異常，血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)14.05×109L-1，中性粒細(xì)胞82.9%，淋巴細(xì)胞11.7%，紅細(xì)胞數(shù)5.05×1012L-1，血紅蛋白144.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)381×109L-1，C-反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L；生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32.4 U/L，總膽紅素14.9 μmol/L，肌酐76.1 μmol/L，鉀3.60 mmol/L，降鈣素原<0.020 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.004 ng/mL，肌酸激酶386 U/L，肌酸激酶同工酶6.2 ng/mL。入院查體：T 37.2 ℃，P 84 min-1，R 21 min-1，BP 150/97 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，神志清楚，口唇無(wú)紫紺，張口困難，頸項(xiàng)強(qiáng)直，四肢肌張力增高，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率84 min-1，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹肌稍緊張，全腹未觸及明顯壓痛、反跳痛。右手食指局部腫脹壓痛，未見(jiàn)膿點(diǎn)及皮損?；颊呒韧鶡o(wú)慢性疾病史、藥物治療史及過(guò)敏史。入ICU當(dāng)日(7月13日)，予馬破傷風(fēng)免疫球蛋白3 000 IU皮下注射，抗感染(哌拉西林他唑巴坦+左奧硝唑)、鎮(zhèn)靜(咪達(dá)唑侖+右美托咪定)治療，盡量保持病房環(huán)境安靜，減少外界刺激。7月14日19:00，患者出現(xiàn)血氧飽合度下降，意識(shí)模糊，立即經(jīng)口氣管插管，機(jī)械通氣治療，同時(shí)予人破傷風(fēng)免疫球蛋白1 000 IU qd臀部肌內(nèi)注射，右手食指?jìng)谇虚_(kāi)充分暴露，創(chuàng)面清潔無(wú)異常，調(diào)整抗感染方案(頭孢曲松+甲硝唑)，鎮(zhèn)靜(咪達(dá)唑侖+右美托咪定+丙泊酚+舒芬太尼)治療。7月17日出現(xiàn)肺部感染，結(jié)合血象變化考慮可能存在多重耐藥菌感染，抗感染方案調(diào)整為美羅培南+萬(wàn)古霉素及抑制炎癥反應(yīng)(血必凈注射液)治療。7月18日經(jīng)皮擴(kuò)張氣管切開(kāi)，纖維支氣管鏡吸痰+肺泡灌洗，因患者全身僵直和痙攣控制不理想，鎮(zhèn)靜藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合硫酸鎂注射液解痙治療(維持劑量為2 g/h)，且靜脈補(bǔ)充葡萄糖酸鈣?？紤]萬(wàn)古霉素的腎毒性，7月19日調(diào)整抗生素為美羅培南+利奈唑胺，低分子肝素抗凝。7月25日停用美羅培南和利奈唑胺，改予舒普深聯(lián)合左氧氟沙星治療。因患者痙攣癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，硫酸鎂注射液使用2周后開(kāi)始減量(1 g/h)。8月1日16:00患者突發(fā)呼吸窘迫，血氧飽和度下降至80%，呼吸頻率30～40 min-1，心率130～140 min-1，氣道內(nèi)出現(xiàn)大量粉紅色泡沫痰，床旁超聲評(píng)估見(jiàn)雙側(cè)前胸壁彌漫性B線，心肌收縮功能可(心臟射血分?jǐn)?shù)>60%)，考慮急性肺水腫(發(fā)病前后影像學(xué)變化見(jiàn)圖1,2)，予端坐位，肌內(nèi)注射鹽酸嗎啡注射液10 mg、靜脈推注速尿20 mg、西地蘭0.4 mg，數(shù)分鐘后癥狀緩解。后停用硫酸鎂注射液，補(bǔ)充鈣劑，利尿，直至全身僵直和痙攣癥狀緩解，逐步下調(diào)鎮(zhèn)靜藥物后停用。2周后患者持續(xù)存在胸悶、呼吸困難自覺(jué)癥狀，考慮血鎂蓄積的不良反應(yīng)?；颊咦≡?9 d后轉(zhuǎn)出ICU至普通病房，康復(fù)治療2周后出院。主要檢測(cè)指標(biāo)見(jiàn)表1。

表1 治療過(guò)程中患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化Tab.1 Dynamic changes of main laboratory indicators of patients during treatment

A：2020-07-27床旁胸片：兩肺紋理增多，請(qǐng)結(jié)合臨床；B：2020-07-24胸部CT平掃：(1)兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔少量積液伴兩肺底部分不張，右肺門增大，請(qǐng)抗炎治療后復(fù)查；(2)氣管插管中，胃管留置中。圖1 病情變化前肺部影像Fig.1 Lung image before disease change

A：2020-08-04床旁胸片：(1)兩肺滲出性病變(右肺為著)，建議治療后復(fù)查；(2)右側(cè)少量胸腔積液可能；心影輕度增大。B：2020-08-05胸部CT平掃：兩肺廣泛滲出，病變較前進(jìn)展；兩側(cè)胸腔少量積液伴兩肺底部分不張，右肺門增大，請(qǐng)結(jié)合臨床治療后復(fù)查。圖2 病情變化后肺部影像Fig.2 Lung image after disease change

2 討 論

破傷風(fēng)是由破傷風(fēng)桿菌侵入人體傷口所致的一種急性特異性感染，主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌的強(qiáng)直性收縮和陣發(fā)性痙攣。破傷風(fēng)發(fā)病來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)、病情危重，一旦發(fā)病大多數(shù)為重癥，治療困難，病死率極高。重癥破傷風(fēng)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一是控制與解除呼吸肌痙攣[1]。大量的臨床研究顯示，鎮(zhèn)靜劑的使用及早期氣道管理如氣管切開(kāi)等，能夠有效控制患者的呼吸肌痙攣，提高救治成功率[2-4]。重癥破傷風(fēng)的病程長(zhǎng)達(dá)4周，對(duì)患者深度鎮(zhèn)靜的療程一般為3周，在鎮(zhèn)靜的過(guò)程中盡量避免喚醒，以免刺激誘發(fā)抽搐或自主神經(jīng)功能障礙[5]。在機(jī)械通氣期間直至痙攣癥狀完全消失，均應(yīng)給予適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜治療[6]。

硫酸鎂是一種鈣拮抗劑，具有降低系統(tǒng)兒茶酚胺水平、舒張血管、降低心率及肌肉松弛等作用，可以有效控制破傷風(fēng)患者的痙攣性抽搐和自主神經(jīng)功能紊亂[7-9]。研究發(fā)現(xiàn)，雖然硫酸鎂不能減少破傷風(fēng)患者的機(jī)械通氣時(shí)間和病死率，但靜脈使用硫酸鎂可以減少咪達(dá)唑侖、哌庫(kù)溴銨等其他藥物的使用劑量[9-10]。硫酸鎂治療組患者用相對(duì)較小量的鎮(zhèn)靜劑，能很好地控制抽搐和快速的心律不穩(wěn)定性，其作用原理可能是通過(guò)影響腎上腺素的分泌而有益于心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定[11]。對(duì)于重癥破傷風(fēng)，目前仍建議使用硫酸鎂聯(lián)合苯二氮卓類藥物或肌松劑以控制肌肉痙攣。臨床應(yīng)用中需要注意[12-13]：(1)監(jiān)測(cè)患者的腎功能、尿量及水電解質(zhì)，補(bǔ)液保持充足的尿量[>50 mL/(kg·d)]以促進(jìn)鎂排泄；(2)定期檢查患者的膝反射(特別在使用初期4 h內(nèi)應(yīng)每隔0.5 h檢查1次)；(3)密切觀察患者的呼吸情況，必要時(shí)給予呼吸支持；(4)每隔12～24 h監(jiān)測(cè)1次血清鎂濃度，用以判斷并避免劑量超負(fù)荷，如抽搐可有效控制，則維持硫酸鎂在此治療劑量。建議硫酸鎂的用量為[14]：靜脈負(fù)荷劑量40 mg/kg，給藥時(shí)間>30 min，維持劑量為體質(zhì)量>45 kg靜滴2 g/h，<45 kg時(shí)靜滴1.5 g/h，直至痙攣被控制，或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。使用過(guò)程注意監(jiān)測(cè)膝腱反射、呼吸次數(shù)和尿量，查血鎂濃度。

本病例中，患者持續(xù)存在全身肌肉僵直和痙攣，較大劑量咪達(dá)唑侖、右美托咪定、丙泊酚和舒芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的效果依然不理想，遂給予硫酸鎂注射液(維持劑量2 g/h)2周，患者突發(fā)呼吸喘促、氧合下降、氣道內(nèi)大量粉紅色泡沫痰，疑似急性左心功能衰竭發(fā)作，立即行床旁超聲評(píng)估，可見(jiàn)雙肺彌漫性B線，但心肌收縮強(qiáng)勁有力。急查B型鈉肽72.6 ng/mL，結(jié)合患者既往無(wú)慢性基礎(chǔ)疾病，當(dāng)日靜脈總補(bǔ)液量為1 700 mL(補(bǔ)液24 h勻速滴注，80～100 mL/h)，鼻飼1 000 mL(鼻飼24 h持續(xù)微泵，50～60 mL/h)，當(dāng)日至發(fā)病時(shí)出量2 500 mL(尿量2 100 mL、排便400 mL)，排除快速大量補(bǔ)液因素，考慮單純急性肺水腫，經(jīng)過(guò)改變體位、嗎啡、速尿等對(duì)癥處理后癥狀迅速緩解。追溯患者肺部影像表現(xiàn)，1 d前床旁胸片提示肺部滲出性病變，之后復(fù)查胸部CT明確雙肺廣泛滲出。后期鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物逐漸撤藥后，患者反復(fù)主訴胸悶和呼吸困難，與此同時(shí)患者的呼吸頻率、心率均在正常范圍，生命體征與自覺(jué)主訴互相矛盾。排除重癥感染、中樞性、高濃度氧中毒等其他可能導(dǎo)致肺水腫原因，考慮與血鎂蓄積中毒效應(yīng)吻合。遺憾的是當(dāng)時(shí)沒(méi)有及時(shí)檢測(cè)血清鎂，未獲得確切的鎂離子濃度。

硫酸鎂治療有效濃度為1.7～3.0 mmol/L。當(dāng)血清鎂離子濃度為3.3～5.0 mmol/L，患者膝反射消失；血清鎂離子濃度為3.75～5.0 mmol/L，患者出現(xiàn)面紅、發(fā)熱、復(fù)視；當(dāng)血清鎂離子濃度為4.2～5.0 mmol/L，患者嗜睡、話語(yǔ)急促；當(dāng)血清鎂離子濃度為6.25～7.08 mmol/L，患者肌肉麻痹、呼吸困難；當(dāng)血清鎂離子濃度為12.5～14.6 mmol/L，患者心臟驟停[15]。硫酸鎂在婦產(chǎn)科的應(yīng)用歷史比較長(zhǎng)，使用如β-腎上腺素受體激動(dòng)劑和硫酸鎂這些宮縮抑制劑是發(fā)生急性肺水腫的原因之一[16]。尤其當(dāng)患者合并嚴(yán)重低蛋白血癥、雙胎或使用糖皮質(zhì)激素，需要警惕肺水腫的發(fā)生；中毒時(shí)可用10%的葡萄糖酸鈣10 mL靜脈推注。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究觀察硫酸鎂治療早產(chǎn)患者456例，其中91.4%發(fā)生了副作用，5.3%發(fā)生肺水腫[17]。文獻(xiàn)報(bào)道1例因先兆早產(chǎn)入院的妊娠28+6周的孕婦，給予鹽酸利托君合并硫酸鎂治療后出現(xiàn)肺水腫，引起低氧性呼吸衰竭，通過(guò)無(wú)創(chuàng)正壓通氣最終救治成功且延長(zhǎng)了妊娠期[16]。發(fā)生肺水腫的危險(xiǎn)因素包括：較高的MgSO4濃度和靜脈輸液速率、較低的MgSO4濃度、感染、多胎妊娠、合并宮縮抑制劑使用、大量液體正平衡和產(chǎn)婦轉(zhuǎn)運(yùn)；硫酸鎂和靜脈輸液量均與肺水腫的發(fā)生有關(guān)[18]。本例患者的腎功能正常，未出現(xiàn)痙攣性橫紋肌溶解導(dǎo)致的急性腎損傷，無(wú)嚴(yán)重的低蛋白血癥，較長(zhǎng)時(shí)間的靜脈泵注硫酸鎂注射液維持治療(2 g/h持續(xù)2周)而未檢測(cè)血清鎂離子，不能排除肺水腫的發(fā)生原因與硫酸鎂有關(guān)。

綜上所述，破傷風(fēng)患者需要鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛甚至肌松治療以控制肌肉痙攣，可以使用苯二氮卓類藥物、右美托咪定、芬太尼等；硫酸鎂可以作為輔助用藥，但不推薦常規(guī)使用[19]。硫酸鎂聯(lián)合鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物協(xié)同治療重癥破傷風(fēng)的肌肉痙攣可取得臨床獲益，但在用藥過(guò)程中必須注意監(jiān)測(cè)和觀察。