神經(jīng)重癥患者腸道微生物組的臨床評估進(jìn)展

魏鵬輝(綜述), 康德智(審校),2,3

近年來，腸道微生物組的研究取得了很大的進(jìn)展[1-2]。隨著人類微生物組計劃(human microbiome project, HMP)和人類腸道宏基因組計劃(metagenomics of the human intestinal tract, MetaHIT)的開展，學(xué)界對于腸道微生物組的認(rèn)識更加深入[3]。在健康成年人中，腸道微生物組通過反饋機制保持動態(tài)平衡。人體腸道微生物組由細(xì)菌、古生菌、真核生物、病毒和寄生蟲等組成[2]。腸道菌群主要分為以下3種：共生菌群、條件致病菌群和致病菌群。在健康人中，共生菌群占據(jù)優(yōu)勢，主要有擬桿菌、雙歧桿菌、梭菌等。優(yōu)勢菌群在營養(yǎng)、代謝及免疫等方面起著重要作用。在某些病理情況下，條件致病菌群甚至致病菌群會轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)勢菌群，對機體的代謝、免疫等產(chǎn)生不良影響。

神經(jīng)重癥患者腸道微生物組的構(gòu)成與健康人群不同。Xu等[4]通過對98例神經(jīng)重癥患者腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中變形菌門、脫鐵桿菌門和疣微菌門的豐度顯著升高，且在住院期間也發(fā)生了顯著的動態(tài)變化。腸道菌群的改變與機體的狀態(tài)息息相關(guān)，易受多種因素影響。了解腸道菌群的改變方式、菌群的結(jié)構(gòu)及豐度與臨床結(jié)果之間的關(guān)系，將有助于醫(yī)護(hù)人員調(diào)節(jié)患者腸道菌群穩(wěn)態(tài)，對患者的治療及護(hù)理起積極作用。本文擬對神經(jīng)重癥患者腸道菌群改變的最新研究進(jìn)行綜述，揭示神經(jīng)重癥患者腸道菌群改變的原因及影響，闡述腸道微生物組穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)方法。

1 神經(jīng)重癥患者腸道微生物組變化

神經(jīng)重癥患者腸道菌群改變明顯，腸道菌群的豐度和多樣性顯著降低，菌群結(jié)構(gòu)趨向單一。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)重癥患者微生物組中單一菌群可占到70%以上，大多屬于腸球菌科或腸桿菌科[4]。神經(jīng)重癥患者腸道微生物組的構(gòu)成具有明顯的個體化差異，其變化受多種內(nèi)外在因素的共同作用。微生物組的改變也對臨床干預(yù)措施的反應(yīng)性、并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展及患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。多樣化的腸道菌群結(jié)構(gòu)和豐度對維持機體穩(wěn)態(tài)、免疫防御等具有重要作用。危重狀態(tài)下，人體腸道菌群結(jié)構(gòu)趨向單一，易造成穩(wěn)態(tài)失衡加劇。

1.1 神經(jīng)重癥的病理生理過程 神經(jīng)系統(tǒng)和腸道在病理生理學(xué)上存在相互作用關(guān)系，越來越多的研究揭示了介導(dǎo)腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向交流的多種途徑，統(tǒng)稱為腸-腦軸，涉及神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)[5-7]。神經(jīng)重癥很大程度上改變了患者的生理，進(jìn)而改變腸道微生物的生長生存條件及群落結(jié)構(gòu)。腸道微生物與腸道免疫系統(tǒng)之間的相互作用對疾病的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用[8]。神經(jīng)重癥患者機體處于應(yīng)激狀態(tài)，微生物組紊亂，腸黏膜免疫系統(tǒng)失衡，造成腸黏膜屏障功能破壞，腸道通透性增加、動力障礙、腸道低灌注及再灌注損傷等改變[8-10]。腸道黏膜完整性被破壞將會導(dǎo)致腸道微生物組移位和炎癥反應(yīng)的失調(diào)，進(jìn)而造成腸道免疫防御機制和全身免疫激活受損，引發(fā)多種疾病，加速病程的發(fā)展[10-11]。

1.2 營養(yǎng)支持 神經(jīng)重癥患者常合并意識障礙和吞咽功能障礙，早期給予營養(yǎng)評估和營養(yǎng)支持對減少并發(fā)癥、改善預(yù)后尤為重要。營養(yǎng)支持中的腸內(nèi)營養(yǎng)對維持腸道功能具有重要意義，同時也不可避免對腸道菌群的改變產(chǎn)生影響[12-14]。危重疾病期間復(fù)雜的病理生理變化易造成炎癥反應(yīng)和代謝失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道菌群改變。研究表明，早期提供腸內(nèi)營養(yǎng)支持的神經(jīng)重癥患者，其腸道菌群的豐度和結(jié)構(gòu)均優(yōu)于未提供腸內(nèi)營養(yǎng)支持組[15]，且減少了并發(fā)癥的發(fā)生率和ICU住院時長[16]，這提示應(yīng)對腸內(nèi)營養(yǎng)制劑進(jìn)行更深入的研究，通過不同組分的搭配給予不同需要的患者以個體化的制劑，最大程度維持患者腸道菌群的穩(wěn)定，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。

1.3 干預(yù)措施 臨床重癥監(jiān)護(hù)干預(yù)也是腸道菌群改變的一個重要原因[17]，臨床應(yīng)用藥物如胃酸抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、阿片類藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑及抗生素均會導(dǎo)致菌群穩(wěn)態(tài)失衡，從而極大地改變腸道微生物組的構(gòu)成與豐度[4]。研究顯示，廣譜抗生素的運用和疾病的嚴(yán)重程度將會使腸道菌群發(fā)生改變，這改變可能與腸道消化不良有關(guān)，而ICU患者的腸道消化不良進(jìn)展可能與死亡率有關(guān)[18]。對于神經(jīng)重癥患者，由于多種干預(yù)措施均可能影響腸道微生物組的紊亂，故應(yīng)采取相應(yīng)的方法調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，改善患者腸道菌群的構(gòu)成和豐度，降低死亡率，改善預(yù)后。

2 菌群改變的臨床影響

2.1 預(yù)后評估 神經(jīng)重癥的病理生理過程及干預(yù)措施所致的腸道菌群失調(diào)將會影響患者的預(yù)后，尤其是患者的死亡率。在ICU住院期間，患者的腸道菌群呈動態(tài)變化，深入分析菌群改變原因?qū)⒂型⒒颊哳A(yù)后評估模型。在對休克動物的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組的構(gòu)成和豐度決定了多器官衰竭的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險[17]。Xu等[4]對腸道微生物組中的不同菌群進(jìn)行分析表明，腸道微生物組改變對患者180 d的死亡率有影響，其中腸球菌科和腸桿菌科的增加與180 d的死亡率獨立相關(guān)。另有研究表明，雙歧桿菌豐度降低的程度在預(yù)測住院死亡率方面表現(xiàn)良好，可為神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房現(xiàn)有的評分系統(tǒng)提供更高的預(yù)測價值[19]。對微生物組構(gòu)成的動態(tài)分析和相關(guān)生物標(biāo)志物的監(jiān)測有助于神經(jīng)重癥患者的預(yù)后評估，但具體的預(yù)測模型仍有待確立。

2.2 對干預(yù)效果的影響 神經(jīng)重癥的病理生理過程和重癥監(jiān)護(hù)干預(yù)極大地改變了腸道微生物組的構(gòu)成和豐度[20]。動物模型和臨床試驗表明，腸道微生物組也會對臨床干預(yù)措施及藥物效果產(chǎn)生影響。Sivan等[21]通過比較具有不同微生物組小鼠的黑色素瘤生長證實，雙歧桿菌與抗腫瘤作用相關(guān)。Yoo等[22]通過研究抗生素治療大鼠中洛伐他汀的藥代動力學(xué)發(fā)現(xiàn)，口服洛伐他汀會受到腸道菌群代謝的影響，從而導(dǎo)致洛伐他汀的療效差異。越來越多的隊列研究數(shù)據(jù)表明，腸道微生物組顯著影響各種癌癥治療措施的反應(yīng)性和毒性，腸道微生物組的調(diào)節(jié)可能成為癌癥免疫治療的重要輔助手段以及患者對疾病易感性的預(yù)測指標(biāo)[23-24]。

3 菌群失調(diào)的干預(yù)措施

腸道內(nèi)棲息著數(shù)以萬億計的微生物，先天免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)微生物組構(gòu)成方面起著重要作用，腸道微生物組也影響著局部和腸外宿主的免疫功能[25-26]。因此，以微生物-免疫軸為靶點治療神經(jīng)重癥患者是一條新興的可探索途徑，腸道微生物組的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)將成為神經(jīng)重癥患者治療的潛在方法。

3.1 抗菌藥物的規(guī)范使用 抗菌藥物的使用在臨床上特別常見，對于有害細(xì)菌在短期內(nèi)具有明顯的效果，但長期應(yīng)用及應(yīng)用不當(dāng)極易造成腸道菌群失調(diào)，改變腸道菌群的組成和功能[9,27]。抗菌藥物的不合理使用會使敏感菌在大量死亡的同時，耐藥菌大量繁殖，造成菌群比例嚴(yán)重失衡，對宿主造成長期的有害影響?？咕幬锏氖褂眯枰獓?yán)格考慮適應(yīng)證，綜合患者的具體情況擬定抗菌藥物種類、給藥途徑及濃度等。

3.2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長的物質(zhì)制成的活菌制劑，包括益生菌、益生元和合生元。研究表明，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群，增強腸道屏障功能，抵御有害微生物[28]，在廣泛耐藥的今天有很大的應(yīng)用前景，但需要綜合考慮患者的病情、菌株的類型和劑量。一項神經(jīng)危重癥患者的隨機對照研究顯示，含有微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的腸內(nèi)配方在營養(yǎng)治療中與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)配方比較，腹瀉改善速度更快、發(fā)生率更低[29]。對于神經(jīng)重癥患者，推薦早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療，故含微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑有望成為治療的新選擇。

3.3 糞便微生物組移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT) FMT的主要目的是恢復(fù)和重建患者腸道的正常微生物組。研究表明，F(xiàn)MT調(diào)節(jié)腸道菌群在治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌方面有著很好的療效，這也證明了微生物組在臨床上的治療意義及可操作性[17]。但是FMT制劑生產(chǎn)應(yīng)通過規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的程序，最大限度地保證供體菌群的有效性和安全性，避免出現(xiàn)有害微生物和病原體嚴(yán)重影響患者治療乃至出現(xiàn)生命危險的情況。研究表明，供體菌群的構(gòu)成和豐度與移植治療的成功有關(guān)[30]。2019年，F(xiàn)DA曾宣布1例患者在接受FMT治療后死亡，并有患者出現(xiàn)侵襲性感染，這需要引起足夠重視。在臨床上應(yīng)用FMT需要嚴(yán)格遵循適應(yīng)證，并確保供體菌群的安全性及有效性。目前可通過無菌過濾去除供體糞便中的細(xì)菌成分，也被稱為糞便病毒移植，降低由細(xì)菌引起的侵襲性感染風(fēng)險[31]，也是一種很有潛力的治療方式。

4 展 望

腸道微生物組在神經(jīng)重癥領(lǐng)域是一個潛在的治療方向，但目前還需充分了解微生物組被各種干預(yù)措施改變的內(nèi)外因素以及微生物組改變對干預(yù)措施的反應(yīng)性。對于神經(jīng)重癥患者，微生物組的研究應(yīng)用應(yīng)聯(lián)合評估，不僅要關(guān)注腸道菌群，呼吸道菌群也是不可忽視的影響因素，在疾病進(jìn)展中起著重要作用。為了更好地描述微生物組的構(gòu)成與豐度，可從菌屬水平深入到菌種水平研究。此外，還可擴大到細(xì)菌以外的研究領(lǐng)域，特別是病毒、真菌和噬菌體領(lǐng)域，以充分認(rèn)識微生物組在影響神經(jīng)功能方面的重要性。腸道微生物組的應(yīng)用潛力無限，相信今后將會有更多的研究成果轉(zhuǎn)化為臨床可用的技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)。