高原低氧環(huán)境下機(jī)體藥動學(xué)參數(shù)變化對臨床用藥的啟示

周楊，朱俊博，李向陽，2*（. 青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧 8000；2. 三江源生態(tài)與高原農(nóng)牧業(yè)國家重點實驗室，西寧 8006）

高原地區(qū)具有低氣壓、低氧、低濕度、低溫、晝夜溫差大、強(qiáng)紫外線等特殊環(huán)境特征，其中低氧對高原地區(qū)人類生命活動的影響最為顯著。20世紀(jì)80年代以來，許多學(xué)者開始關(guān)注高原低氧條件下機(jī)體內(nèi)藥物代謝的變化，在缺氧環(huán)境中，人體會產(chǎn)生一系列生理性甚至病理性變化，影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，導(dǎo)致藥動學(xué)特征發(fā)生改變[1-3]。另外，藥物進(jìn)入機(jī)體后，能夠在各種酶的催化下進(jìn)行代謝，生成結(jié)構(gòu)相近的代謝產(chǎn)物。高原低氧條件下，代謝產(chǎn)物量的變化對于代謝產(chǎn)物安全性評價帶來了新的思考。近年來，進(jìn)入高原旅居人群越來越多，然而目前缺乏高原地區(qū)臨床用藥的指導(dǎo)建議，用藥劑量與頻次還是遵循平原地區(qū)的經(jīng)驗與建議，導(dǎo)致其合理安全用藥無法得到保障。另外，平原地區(qū)確定的代謝產(chǎn)物安全性評估的數(shù)據(jù)在高原地區(qū)也會發(fā)生變化。因此，開展高原藥物藥動學(xué)研究，為高原人群合理安全用藥提供理論支持成為高原藥學(xué)和藥物代謝研究的熱點。本文綜述了藥動學(xué)參數(shù)在低氧下的變化，提出了高原地區(qū)需要對藥物代謝產(chǎn)物安全性進(jìn)行重新評估的建議，并且為高原地區(qū)臨床給藥方案的調(diào)整提供了指導(dǎo)意見。

1 低氧對機(jī)體藥動學(xué)的影響

隨著越來越多的人意識到高原地區(qū)用藥不同于平原地區(qū)，許多學(xué)者嘗試將各類實驗動物，比如家兔、大鼠等進(jìn)行模擬低氧以及高原實地造模[4-5]，從而得到相關(guān)藥動學(xué)變化數(shù)據(jù)，為高原低氧對人體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)變化提供了一定依據(jù)。

1.1 低氧對大鼠藥動學(xué)的影響

大鼠作為最常用的實驗動物，在高原缺氧實驗中應(yīng)用廣泛。許多學(xué)者將大鼠置于低壓氧艙中進(jìn)行造模，從而探究模擬高原低氧對大鼠體內(nèi)藥物藥動學(xué)的變化。Gola 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，將大鼠置于海拔高度相當(dāng)于7620 m 的低壓氧艙處置1 d 后，布洛芬在大鼠體內(nèi)的半衰期（t1/2）和平均滯留時間（MRT）顯著延長了42%和51%，將造模時間延長至7 d 及14 d，發(fā)現(xiàn)布洛芬在大鼠體內(nèi)的代謝變化趨勢與前者一致，仍舊表現(xiàn)為MRT、t1/2及表觀分布容積（Vd）增大，清除率（CL）降低[7]。將大鼠置于低氧箱（9%O2）持續(xù)低氧造模72 h 后發(fā)現(xiàn)，芍藥苷[8]和羅紅霉素[9]的峰濃度（Cmax）與濃度-時間曲線下面積（AUC）均顯著降低，而MRT和t1/2變化無顯著差異，同時羅紅霉素在大鼠體內(nèi)CL明顯增加，其原因可能是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能在低氧條件下發(fā)生改變。本課題組通過模擬急性和慢性缺氧實驗[10]，將大鼠置于海拔高度相當(dāng)于5000 m 的低壓氧艙造模4 d 和30 d 后，對乙酰氨基酚、鹽酸二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生了顯著變化，其中，對乙酰氨基酚急性和慢性缺氧組藥動學(xué)變化趨勢完全一致。與平原對照組相比，急、慢性缺氧組的MRT、t1/2、AUC均顯著增加，Vd、CL、消除速率（Ke）均顯著降低。另外，相比于平原對照組，急性缺氧使鹽酸二甲雙胍的MRT、t1/2延長了24.6%和27.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而Cmax變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義；慢性缺氧使鹽酸二甲雙胍的MRT、t1/2延長了53.6%和56.6%，Cmax降低了25.6%。

近年來高原實地造模研究逐漸增多，Gong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常組大鼠，地西泮及地塞米松在缺氧組大鼠體內(nèi)達(dá)峰時間（Tmax）增大、MRT延長，其中地西泮缺氧組Cmax增加而地塞米松降低，提示缺氧對藥物地西泮和地塞米松的體內(nèi)藥動學(xué)特征改變并不完全一致，需要對各個具體藥物進(jìn)行研究討論。不僅如此，不同海拔高度導(dǎo)致機(jī)體不同程度的缺氧也會使藥物在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)變化程度不一。

大鼠急進(jìn)4010 m 高原后，普萘洛爾、呋塞米和丁螺環(huán)酮的藥動學(xué)參數(shù)變化顯著，其AUC、MRT、t1/2、Cmax均顯著增加，CL、Vd均顯著降低[12-14]；與這3 個藥物有所不同的是，醋甲唑胺在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄未發(fā)生變化，氨茶堿的Tmax顯著減小[12]；甲硝唑的AUC和Cmax分別降低了31.6%和44.5%，CL和Vd分別增加了45.7% 和44.3%[15]；美托洛爾的AUC和Cmax降低了15.4%和35.7%，而CL增加了212.5%[16]，提示美托洛爾與普萘洛爾雖然同為β受體阻滯劑，但各藥物在高原低氧環(huán)境中機(jī)體內(nèi)的代謝情況并不一致，需要進(jìn)一步探究分析。

大鼠急進(jìn)4300 m 高原后，莫沙比利、硝苯地平、阿莫西林、地塞米松、左氧氟沙星的AUC、Cmax均顯著增大，MRT明顯延長，CL、Vd均顯著降低[17-21]，但是這些藥物t1/2變化情況有所不同，其中地塞米松的t1/2縮短，阿莫西林、莫沙比利、硝苯地平、左氧氟沙星的t1/2延長。然而并不是所有藥物在急進(jìn)4300 m 高原后的藥動學(xué)參數(shù)變化趨勢都是如此，Luo 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與平原組相比，諾氟沙星高原組的AUC顯著性降低16.04%，Cmax和t1/2顯著性降低25.93%、34.02%，MRT延長30.88%，CL、Vd升高23.53%和42.50%。

綜上，無論是低壓氧艙造模還是高原實地造模，絕大多數(shù)藥物在缺氧大鼠體內(nèi)的代謝變化明顯，主要表現(xiàn)為AUC、MRT、Cmax增大，CL、Vd降低。主要藥動學(xué)參數(shù)變化見表1。

表1 低氧條件下大鼠藥物藥代動力學(xué)參數(shù)的變化Tab 1 Pharmacokinetic changes of drugs in rats at hypoxic condition

1.2 低氧對其他動物藥動學(xué)的影響

除大鼠外，其他實驗動物也常用于高原低氧藥動學(xué)的研究，但由于轉(zhuǎn)運(yùn)至高原實地存在更高難度和要求，因此大多是在平原地區(qū)進(jìn)行低氧造模。家兔在模擬4572 m 高度的低壓氧艙間歇性造模35 h 后，苯巴比妥、乙酰水楊酸、乙酰唑胺和慶大霉素在其體內(nèi)的t1/2和MRT均顯著延長，Ke顯著降低[23]。通過模擬高原低氧，將家兔暴露于低氧條件下，苯妥英的AUC增加，CL顯著降低[24]。Letarte 等[25]和Perreault 等[26]對低氧血癥以及高碳酸血癥對茶堿和沙丁胺醇藥動學(xué)的影響進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)相對于正常組，低氧血癥組家兔茶堿的CL顯著降低；沙丁胺醇的t1/2顯著提高，Vd增加了2 倍。du Souich 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通過模擬高原急性缺氧，比格犬體內(nèi)地爾硫?的藥動學(xué)特征無顯著變化，但是缺氧120 h 后，地爾硫?的Vd和CL均降低20%。王晴晴等[28]通過模擬低氧，發(fā)現(xiàn)缺氧小鼠體內(nèi)阿苯達(dá)唑的CL降低，AUC增大、Cmax升高。不難發(fā)現(xiàn)，各藥物在機(jī)體內(nèi)的CL大多呈降低趨勢，提示藥物在各機(jī)體內(nèi)代謝減慢。主要藥動學(xué)參數(shù)變化見表2。

表2 低氧條件下家兔、犬和小鼠藥物藥動學(xué)參數(shù)的變化Tab 2 Pharmacokinetic changes of drugs in rabbits，dogs，and mice at hypoxic condition

1.3 低氧對人體藥動學(xué)的影響

值得注意的是，藥物代謝酶在人體與動物體內(nèi)的活性和表達(dá)并不相同，代謝產(chǎn)物也存在差異，從而導(dǎo)致低氧環(huán)境中藥物在各機(jī)體代謝情況不同。Powell 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，茶堿在心功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病和肺性心臟病的患者體內(nèi)的CL顯著降低了30%～60%，而這些疾病的形成均與急性缺氧相關(guān)，所以其推測缺氧會導(dǎo)致機(jī)體藥物代謝發(fā)生變化。這一推論在后續(xù)的研究中也得到了證實[30]。至此，人們開始逐漸重視低氧對人體藥動學(xué)的影響。

為了能得到更加貼合臨床的數(shù)據(jù)，越來越多的學(xué)者招募平原健康志愿者到高海拔地區(qū)開展藥動學(xué)試驗。試驗發(fā)現(xiàn)，缺氧程度會對高原低氧環(huán)境下藥物代謝產(chǎn)生重要影響。在4000 m 海拔以上的地區(qū)，Kamimori 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧導(dǎo)致吲哚菁綠在志愿者體內(nèi)的CL和Vd均顯著增加，AUC顯著性降低；咖啡因的CL顯著增加，t1/2明顯延長，AUC顯著降低。不同于患者，茶堿在急進(jìn)4500 m高原的健康志愿者體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)未發(fā)生顯著變化，提示急性缺氧并未改變其在健康人體內(nèi)的代謝情況[32]。乙酰唑胺急、慢性缺氧組CL均顯著增加，AUC均顯著降低，急性缺氧使Vd顯著降低，而慢性缺氧使Vd顯著增加[33]。高原急、慢性缺氧使哌替啶MRT顯著延長，CL顯著降低[34]。一項關(guān)于碳酸鋰的研究表明，與平原組相比，高原急性缺氧組t1/2、Vd分別增加了64.1%和18.9%，CL降低了24.3%；高原慢性缺氧組t1/2、Vd分別增加了111.4%和35.8%，CL降低了37.3%[35]。

研究發(fā)現(xiàn)，平原志愿者在1 d 內(nèi)急進(jìn)3600 m高原以及生活半年后，呋塞米和潑尼松龍在體內(nèi)的代謝均發(fā)生改變，呋塞米在高原急、慢性缺氧組志愿者體內(nèi)Cmax降低，CL增加，t1/2延長，急性缺氧使呋塞米AUC、MRT和Vd均減少，而慢性缺氧反而使呋塞米的AUC、MRT和Vd增大[36]。急、慢性缺氧條件下，潑尼松龍缺氧組的藥動學(xué)特征變化趨勢一致，均表現(xiàn)為AUC、Cmax增大，CL、Vd降低[37]。根據(jù)本課題組前期研究，磺胺甲噁唑在進(jìn)入3800 m 高原的健康志愿者體內(nèi)的代謝情況發(fā)生改變，結(jié)果顯示，急、慢性缺氧組的AUC分別增加17.8% 和8.0%，t1/2延長11.51%和19.9%，CL降低17.82% 和8.91%[1]。

同時，進(jìn)入高原人群體內(nèi)藥動學(xué)的變化也啟示學(xué)者對高原世居人群進(jìn)行相關(guān)探究。雖然世居高原人群對缺氧環(huán)境有一定習(xí)服，但是藥物在機(jī)體內(nèi)代謝仍與平原地區(qū)不盡相同。而各種族間生活習(xí)慣的差異和遺傳因素的影響也導(dǎo)致同一藥物在不同種族人群中安全性、功效和給藥方案有所不同[38]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，與平原漢族相比，磺胺甲噁唑和利多卡因在世居高原漢族和藏族志愿者體內(nèi)的吸收、代謝和消除發(fā)生顯著變化，兩個藥的高原組均表現(xiàn)為t1/2、AUC升高、CL降低[2，39]。與此同時，世居高原組之間的磺胺甲噁唑也存在差異，藏族組的AUC比漢族組顯著降低10.8%，而利多卡因的藥動學(xué)參數(shù)并無顯著差異。目前關(guān)于世居高原人群的體內(nèi)藥動學(xué)試驗較少，仍需更多學(xué)者進(jìn)一步研究探討。

綜上，在高原低氧環(huán)境中大部分藥物在人體內(nèi)代謝減慢，藥物代謝動學(xué)參數(shù)主要表現(xiàn)為AUC升高，MRT和t1/2延長，Ke和CL降低，且與在實驗動物中的變化趨勢基本一致。不同藥物在高原低氧環(huán)境下藥動學(xué)參數(shù)的變化見表3。

表3 低氧條件下人體藥物藥動學(xué)參數(shù)的變化Tab 3 Pharmacokinetic changes of drugs in human beings at hypoxia

2 低氧對藥物代謝產(chǎn)物的影響

人體血漿中暴露量占比超過藥物相關(guān)物質(zhì)總量10%的代謝產(chǎn)物，在開展大規(guī)模臨床試驗前，有必要對其進(jìn)行代謝產(chǎn)物安全性評價（metabolites in safety testing，MIST）[40]。而新藥在進(jìn)行代謝產(chǎn)物安全性評估前，無論是毒理模型實驗還是人體試驗都極少將海拔對機(jī)體的影響納入到實驗中進(jìn)行考量，當(dāng)某一代謝產(chǎn)物的暴露量在平原地區(qū)人體試驗中占比未達(dá)到總藥物暴露量的10%時，該代謝產(chǎn)物往往無需進(jìn)行臨床前毒理實驗的研究[41]。然而當(dāng)藥物在高原地區(qū)使用時，其在機(jī)體內(nèi)的代謝往往與平原地區(qū)不一致，除了原藥藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生變化外，其代謝產(chǎn)物往往也會發(fā)生變化，包括代謝途受到干擾、代謝產(chǎn)物暴露量的變化等[42]。研究發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑的代謝產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞砜的AUC在模擬低氧的小鼠體內(nèi)低于常氧組[28]。在高原缺氧條件下，茶堿的代謝產(chǎn)物1，3-二甲基尿酸、維拉帕米的代謝產(chǎn)物去甲維拉帕米AUC均略低于平原組[32]，而磺胺甲噁唑的代謝產(chǎn)物N4-乙?；前芳讎f唑在急性和慢性缺氧條件下AUC均升高，其中慢性缺氧變化顯著[1]。倘若平原地區(qū)低暴露量代謝產(chǎn)物在高原地區(qū)增高，這些代謝產(chǎn)物在尚未得到臨床前毒理學(xué)研究的情況下是否會對機(jī)體產(chǎn)生毒副作用猶未可知。因此探究高原低氧條件下，藥物代謝產(chǎn)物的變化也顯得尤其重要。

另外，動物種屬與人體存在差異，當(dāng)某種代謝產(chǎn)物在人體中的暴露量與動物種屬不成比例時，就存在安全性風(fēng)險[43]。根據(jù)藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗指導(dǎo)原則的要求，當(dāng)某個人體主要暴露代謝物在任何一種實驗動物種屬有較低的暴露量時，這個代謝物的安全性被認(rèn)為沒有在毒理實驗中得到測試[44]。根據(jù)目前對母藥研究顯示，高原低氧對同一種藥物在不同物種內(nèi)的暴露量變化有所不同，呋塞米在缺氧大鼠體內(nèi)AUC增大了156.21%[13]，而在慢性缺氧人體內(nèi)僅增大了10.02%，在急性缺氧人體內(nèi)反而降低了9.33%[36]；茶堿在缺氧家兔體內(nèi)的AUC增大了34.17%[25]，但是在缺氧人體內(nèi)并沒有顯著變化，僅僅降低了1.65%[32]，從而說明高原缺氧環(huán)境在不同物種內(nèi)的代謝情況并不一致。所以，藥物的代謝產(chǎn)物在各物種內(nèi)的暴露量也會發(fā)生變化，倘若平原地區(qū)動物體內(nèi)低于人體暴露量的代謝產(chǎn)物在高原地區(qū)高于人體暴露量，當(dāng)該代謝產(chǎn)物恰巧是人體主要暴露代謝物，則會出現(xiàn)該代謝產(chǎn)物缺乏非臨床毒理實驗數(shù)據(jù)而在高原地區(qū)存在用藥風(fēng)險的情況。

3 高原地區(qū)臨床用藥指導(dǎo)

3.1 青藏高原人口及醫(yī)療分布現(xiàn)狀

高原地區(qū)具有低氣壓、缺氧、低濕度、低溫、晝夜溫差大、強(qiáng)紫外線等特殊環(huán)境特征，其中低氧對高原地區(qū)人類生命活動的影響最為顯著。根據(jù)機(jī)體在不同海拔高度的缺氧程度及生理反應(yīng)，將高原劃分為4 個海拔高度：1500 ～2500 m 為中度海拔；2500 ～4500 m 為高度海拔；4500 ～5500 m 為特高海拔；5500 ～8848 m 為極高海拔[45]。青藏高原作為我國海拔最高、面積最廣的高原，常居人口達(dá)957 萬，因此了解青藏高原人口及醫(yī)療分布現(xiàn)狀更具有代表意義。根據(jù)青海西藏兩省的統(tǒng)計年鑒[46-48]及各縣政府官網(wǎng)數(shù)據(jù)初步統(tǒng)計得出，青海省共有35 個縣設(shè)立于高度海拔地區(qū)，其中約380 萬常住人口，具體縣名、海拔及大致人口情況見表4。西藏自治區(qū)共有59 個縣設(shè)立于高海拔地區(qū)，其中約282 萬常住人口；共有13 個縣設(shè)立于特高海拔地區(qū)，其中約45 萬常住人口，具體縣名、海拔及大致人口情況見表5。結(jié)合第七次人口普查結(jié)果，青藏高原近75%的人群生活在高度海拔以上，并且隨著經(jīng)濟(jì)交往和旅游活動的日益增多，平原人群進(jìn)入高原地區(qū)也越來越頻繁。針對這些人群的防護(hù)及用藥方案的制訂對當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)提出了較高的要求。

表4 青海省高海拔地區(qū)人口及海拔統(tǒng)計Tab 4 Population and altitude at high altitude areas of Qinghai province

表5 西藏自治區(qū)高海拔地區(qū)人口及海拔統(tǒng)計Tab 5 Population and altitude at high altitude areas of Tibet autonomous region

續(xù)表5

根據(jù)目前對青藏高原高海拔區(qū)縣醫(yī)療力量的初步統(tǒng)計，青海、西藏兩省絕大部分高海拔地區(qū)都至少滿足“一縣一院”的醫(yī)療配備，即一個縣配備有縣人民醫(yī)院或藏醫(yī)院，且青藏高原地區(qū)醫(yī)院的數(shù)目及等級與該區(qū)縣海拔的高度成負(fù)相關(guān)，與人口的數(shù)量成正相關(guān)。但是對于近300 家所處高海拔的醫(yī)院，幾乎沒有專門的針對用藥方案調(diào)整的指南，除個別醫(yī)師的經(jīng)驗用藥外，絕大多數(shù)醫(yī)院仍遵循平原地區(qū)的給藥劑量和頻次，這對于高海拔地區(qū)人群的給藥存在一定的風(fēng)險，因此擬出高原地區(qū)臨床給藥的指導(dǎo)建議迫在眉睫。

3.2 高原地區(qū)臨床用藥建議

無論是高原實地還是低壓氧艙造模，除個別藥物外，大部分藥物在各類機(jī)體內(nèi)代謝減慢，主要呈現(xiàn)出AUC升高，MRT和t1/2延長，Ke和CL降低的變化趨勢。不僅如此，缺氧時間的長短、海拔高度的不同以及遺傳因素的影響導(dǎo)致藥物在各機(jī)體內(nèi)代謝情況均有所差異。因此，本文針對高原地區(qū)臨床用藥的方案提出以下建議：

① 在針對高原患者用藥時，在參照平原地區(qū)給藥方案的基礎(chǔ)上，絕大多數(shù)藥物需注意適當(dāng)降低給藥劑量、延長給藥間隔、減少給藥頻次。② 缺氧時間的差異導(dǎo)致機(jī)體藥動學(xué)參數(shù)變化程度也有所差別。臨床工作者在指導(dǎo)用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問清楚患者進(jìn)入高原的時間長短，從而對世居、久居及短期旅居高原人群間用藥方案進(jìn)行區(qū)別制訂。③不同海拔高度導(dǎo)致機(jī)體的缺氧程度也所有不同，其缺氧程度往往與海拔高度成正相關(guān)[49]。針對青藏高原海拔高度大于2500 m 的107 個縣，其用藥方案的制訂更需因地制宜，在給藥劑量的減少幅度、給藥間隔的增加程度上積累經(jīng)驗從而提升當(dāng)?shù)赜盟幒侠硇?。?青藏高原少數(shù)民族眾多，各種族間遺傳因素及生活習(xí)俗的差異也導(dǎo)致同一藥物在不同種族人群中代謝情況有所不同，針對不同民族也需制訂不同的給藥方案。⑤ 久居及世居高原人群在進(jìn)入低海拔地區(qū)時，其原本的用藥方案應(yīng)及時做出調(diào)整，從而避免不合理用藥導(dǎo)致的醫(yī)療事故。⑥ 仍存在少部分藥物在缺氧機(jī)體內(nèi)無需減少劑量甚至需加大給藥劑量，高原醫(yī)護(hù)人員應(yīng)把基礎(chǔ)研究中的成果應(yīng)用到臨床實際中，在給藥劑量、給藥間隔等方案的制訂上更加符合當(dāng)?shù)貙嵡椤?/p>

4 結(jié)語

高原低氧下藥動學(xué)的研究前期主要集中在大鼠、家兔等動物，且多采用缺氧模型或低壓氧艙模擬低氧，難以模擬低濕度、低溫、強(qiáng)紫外線等高原特征，無法反映高原的真實環(huán)境。機(jī)體進(jìn)入高原地區(qū)后，處于自然缺氧環(huán)境，機(jī)體為應(yīng)對低氧通過外周化學(xué)感受器，間接刺激呼吸中樞引起早期通氣量增加，以及后期紅細(xì)胞、代謝酶等機(jī)體的變化都是持續(xù)進(jìn)行的一個過程，而采用低壓氧艙等方式模擬高原環(huán)境，實驗動物常常需要進(jìn)行處置，即使在大型模擬艙內(nèi)，對動物進(jìn)行處置時也需將飼養(yǎng)艙模擬海拔降至不影響人類活動的高度，這便不能保證整個實驗過程中動物始終處于穩(wěn)定的海拔，從而造成間歇缺氧，導(dǎo)致實驗結(jié)果出現(xiàn)差異[50-51]。

目前對高原低氧環(huán)境下，藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生變化的機(jī)制研究主要集中于Ⅰ相藥物代謝酶CYP450 和ABC 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，如低氧會使代謝酶CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1 和CYP3A4 的活性和表達(dá)降低，CYP3A6 和CYP2D6 的活性和表達(dá)升高[52-54]；低氧條件下，肝臟及腸組織中MRP2、PEPT1、OATP1B1、OAT1、OCT1 等轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)均顯著升高[55-56]。這些酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)的變化也均圍繞核受體[57-58]和細(xì)胞因子[59-60]的調(diào)節(jié)進(jìn)行。在低氧環(huán)境中，Ⅱ相藥物代謝酶和可溶性載體（SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)及功能到底如何變化，除核受體和細(xì)胞因子外，是否還存在其他調(diào)節(jié)機(jī)制都尚未可知，值得進(jìn)一步研究探討。

藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，若超過總藥物暴露量的10%時，按照代謝產(chǎn)物安全性評價指導(dǎo)原則，需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的非臨床安全性評估[44]。而在平原地區(qū)進(jìn)行藥物暴露量實驗時，往往忽略那些低暴露量的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物受高原缺氧的影響，其暴露量可能增大超過總體藥物暴露量的10%，因此增大了高原地區(qū)人群的用藥風(fēng)險。目前為止，對高原地區(qū)藥物代謝產(chǎn)物的研究較少，這將是高原藥學(xué)研究的又一重點內(nèi)容。

針對目前高原地區(qū)臨床用藥的現(xiàn)狀，本文提出應(yīng)結(jié)合患者所處海拔高度、患者缺氧時間及患者種族進(jìn)行綜合考慮，在平原地區(qū)的用藥指南上，大多數(shù)藥物需減少給藥劑量、增大給藥間隔等建議。然而在面對實際情況時，仍存在以下具體問題亟需解決：① 不同民族間用藥差異的區(qū)別研究較少，現(xiàn)有的研究間存在爭議，具體的變化情況需進(jìn)行更多藥物的多民族研究試驗；② 各海拔高度及不同缺氧時間導(dǎo)致的機(jī)體缺氧程度無法量化，且實驗動物與人體間存在差異，給藥劑量的具體調(diào)整方案仍需臨床工作者進(jìn)一步探究；③在臨床實際給藥方案制訂時，給藥劑量的減少幅度和給藥間隔的增大程度較難把控，需要對患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測才能達(dá)到較好的效果，而此項工作患者依從性較差，且對高原各縣的醫(yī)療力量提出了更高的要求；④ 久居及世居高原人群由于長期缺氧，對缺氧環(huán)境已經(jīng)產(chǎn)生一定習(xí)服，此類人群返回低海拔地區(qū)接受治療時用藥方案是否與平原地區(qū)人群一致猶未可知，仍需研究總結(jié)。