圍術期血小板減少患者的藥學監(jiān)護

丁英龍，秦瓊，謝誠，薛領，周玲*（. 蘇州大學附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科，江蘇 蘇州 5006；. 蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部，江蘇 蘇州 5006）

圍術期出現(xiàn)血小板減少，可增加缺血和出血并發(fā)癥的風險，心臟手術后患者血小板減少發(fā)病率較其他手術或內(nèi)科疾病高。在引起圍術期血小板減少的原因中，除免疫因素導致的血小板破壞外，還存在與治療相關的藥物因素、心肺轉流（cardio pulmonary bypass，CPB）以及進行主動脈球囊反搏儀（intra-aortic balloon pump，IABP）置入等，圍術期血小板減少的治療也有其特殊性[1]。其中，肝素誘導的血小板減少癥（heparin Induced thrombocytopenia，HIT）是在應用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的，由抗體介導的肝素不良反應，以血小板減少、伴或不伴血栓形成為主要臨床表現(xiàn)[2-3]。因此，早期診斷術后HIT、積極干預可減少并發(fā)癥的發(fā)生。

近年來，隨著低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在臨床上廣泛使用，HIT 伴血栓形成的病例也逐年增加，相關病死率高達5%～10%[4]。HIT 的實驗室診斷是基于免疫測定法檢測HITab 的存在，并證明該抗體在功能測試中誘導血小板聚集。對于HIT 伴血栓形成患者，一方面血小板計數(shù)較低，出血風險較高；另一方面處于高凝高血栓風險狀態(tài)，需要積極抗凝，預防血栓形成，給臨床帶來極大診療困擾，也給藥學監(jiān)護工作增加了難度。市場上非肝素抗凝劑種類繁多且臨床適用階段不同，并無規(guī)范診療策略?，F(xiàn)有研究已涉及新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）、血漿置換及免疫抑制治療，具體方法的選擇需基于多學科的共同評估[5]。筆者通過在院內(nèi)對HIT 患者進行藥學監(jiān)護，探討臨床藥師在HIT 患者治療中的監(jiān)護要點，以進一步提高藥物治療的安全性和有效性。

1 HIT 患者的藥學監(jiān)護及實例

1.1 腫瘤患者圍術期藥學監(jiān)護

因惡性腫瘤接受大手術的患者在住院期間給予肝素類藥物預防性抗凝，是臨床上公認的治療方案，治療腫瘤相關深靜脈血栓多使用普通肝素（UFH）、LMWH 或磺達肝癸鈉。LMWH 用于惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）的初期治療，療程至少6 個月[6]。臨床上一旦確診或高度疑似HIT應立即停用肝素并使用非肝素抗凝劑替代抗凝治療，初始治療階段主要使用達肝癸鈉替代抗凝治療[5，7]。因此，在對HIT 伴血栓形成腫瘤患者進行藥學監(jiān)護的過程中，臨床藥師應關注肝素治療的適度應用，監(jiān)護HIT 發(fā)生的同時，防止血栓形成的發(fā)生和加重。

監(jiān)護實例1：患者，女性，72 歲，身高156 cm，體質(zhì)量49 kg，主因體檢發(fā)現(xiàn)右上肺占位3個月余入院。入院后，在全麻下行胸腔鏡下肺腫瘤切除術（右上），術中快速病理提示右上肺腺癌。術后第3日，血小板計數(shù)為 172×109·L－1。術后第4日，患者如廁時突發(fā)暈倒。增強CT示：肺動脈栓塞；右側胸腔積液。右肺動脈下支分別行尿激酶0.9%氯化鈉注射液（尿激酶用量10 萬單位）灌注消融，血管通暢度較前明顯改善?；颊咭虿∏槲Ｖ兀霈F(xiàn)少尿，尿量＜20 mL·h－1↓，查生化提示肝腎功能急性損傷?？紤]肺循環(huán)障礙引發(fā)的急性心源性肝腎臟器損傷，患者病情危重，轉至ICU，行連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）。同時，予那屈肝素鈣注射液 4100 AxaIU sc q12 h。術后第5日，患者血小板開始減少，血小板計數(shù)谷值為 34×109·L－1↓。術后第6日，免疫全套檢查結果提示，IgG 抗體檢測陰性，排除HITⅡ型，考慮該患者為多種混雜因素情況下的血小板減少?；颊?Ts 評分[5]得5 分，為中度HIT 可能性?？紤]本院藥品可及性，藥師建議行CRRT時停用肝素，使用枸櫞酸鈉體外抗凝；考慮患者重度腎功能不全，停用那屈肝素鈣，更換為依諾肝素注射液0.4 mL sc qd。術后第14日，患者血小板計數(shù)恢復正常為112×l09·L－1。

1.2 PCI 患者圍術期藥學監(jiān)護

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI） 的不斷推廣以及IABP 的廣泛應用，圍術期給予肝素或低分子肝素以及抗栓治療引發(fā)的HIT 發(fā)生率逐漸增加[8]。PCI 術可損傷血管內(nèi)皮，導致斑塊破裂并釋放組織因子入血，激活凝血系統(tǒng)、凝血酶和血小板活化，易形成血栓，術后常需抗血小板治療。由于IABP 需較長時間在體內(nèi)放置球囊及肝素化，易出現(xiàn)感染、出血、血小板減少、肢體缺血、栓塞等并發(fā)癥。對重度血小板減少的患者應暫?？寡“逅幬?。但是，單純早期停用肝素而不用其他藥物替代治療，其臨床效果不佳[9]。臨床藥師應密切關注其血小板的動態(tài)變化，并熟練掌握各種替代抗栓藥物的適應證和抗栓治療的時機。

監(jiān)護實例2：患者，男性，50 歲，因胸痛1 d，加重2 h 急診入院。入院后行PCI 術和IABP 術，術前血小板計數(shù)174×109·L－1，術后給予低分子肝素5000 U sc q12 h 抗凝治療及肝素注射液封管，同時予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 雙聯(lián)抗血小板治療，血常規(guī)示血小板計數(shù)22×109·L－1↓?；颊?Ts 評分得4 分，提示HIT 中度可能，立即停用肝素類相關藥物。術后第1日，復查血小板計數(shù)兩次為15×109·L－1↓及9×109·L－1↓。術后第2日，復查血小板17×109·L－1↓，停止IABP 術，停用阿司匹林和替格瑞洛。血栓彈力圖示：凝血因子活性（R）4.6 min ↓，纖維蛋白原功能（K）3.2 min ↑，血小板聚集強度（MA）43.1 min ↓，DIC 組套：D二聚體1.21 μg·mL－1↑，提示患者凝血功能正常，期間無血栓和出血現(xiàn)象。術后第4日，阿司匹林和替格瑞洛繼續(xù)使用。術后第7日，血小板恢復至143×109·L－1，未再出現(xiàn)血小板減少。術后第8日，再次行PCI 術處理其余狹窄血管?？紤]肝素誘導患者血小板減少可能，藥師建議改用比伐盧定1.75 mg/（kg·h）術中抗凝，術后血小板計數(shù)正常，繼續(xù)予阿司匹林100 mg po qd 和替格瑞洛90 mg po bid 抗血小板治療。

監(jiān)護實例3：患者，男，60 歲，主因反復活動后胸悶10 余年，加重3 d 急診入院。1年前曾于外院行冠狀動脈造影術（coronary artery angiography，CAG），術中示單支血管狹窄50%，出院后未規(guī)律服藥。既往否認有血液病史。入院3 d 前外院查血常規(guī)未見明顯異常，血小板計數(shù) 189×109·L－1。入院后診斷為急性心肌梗死（Killip Ⅰ級），急診行CAG ＋經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）， 術中予以肝素6000 U 和替羅非班10 mL qd 動脈注射＋60 mL qd ivgtt。術后1 h 查血常規(guī)示血小板計數(shù)1×109·L－1↓，考慮藥物導致血小板減少可能，同時予輸注1 單位血小板。替羅非班誘導的血小板減少發(fā)生率為0.1%～2%，一般于首次應用藥物幾小時后出現(xiàn)嚴重的血小板減少。替羅非班相關的血小板減少癥均屬于免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocyte penicpurpura，ITP），患者的臨床癥狀不符合替羅非班導致的血小板減少。3 h 后復查血常規(guī)示血小板計數(shù) 30×109·L－1↓，患者4Ts 評分得4分，提示HIT 中度可能，停用肝素相關藥物。術后第1日，查血常規(guī)示血小板計數(shù)36×109·L－1↓，予阿司匹林100 mg po qd 抗血小板治療。術后第2日，查血常規(guī)示血小板計數(shù) 39×109·L－1↓。術后第3日，查血常規(guī)示血小板計數(shù) 56×109·L－1↓。術后第4日，予氯吡格雷75 mg po qd 雙聯(lián)抗血小板治療。術后第6日，行CAG ＋PCI，考慮肝素誘導患者血小板減少可能，藥師建議術中予比伐盧定1.75 mg/（kg·h）抗凝治療，術后查血常規(guī)示血小板計數(shù) 183×109·L－1。第2 次術后第1日，查血常規(guī)示血小板計數(shù) 247×109·L－1，第2日，查糞常規(guī)潛血陰性，病程中患者無明顯出血表現(xiàn)。

2 討論

2.1 HIT 伴血栓形成患者的藥學監(jiān)護要點

高齡、腫瘤、多個器官功能不全或衰竭、合并感染、抗菌藥物使用，任何一種情況都可能導致血小板計數(shù)下降[10]。因此，大多數(shù)HIT 患者屬于多種混雜因素情況下的血小板減少[5]?；颊吲R床轉歸，與及時制訂有針對性的藥學監(jiān)護有關，包括抗凝方案制訂、抗凝時機評估、肝腎功能衰竭后藥物劑量以及用藥安全幾個方面。

監(jiān)護要點：① 如果肝素治療中發(fā)生血小板減少，應該考慮使用另一種不同類型的抗凝藥物進行替代；② 如果沒有可替代的藥物，而又必須使用肝素，可以考慮使用低分子肝素；③ 如果選擇低分子肝素，至少每日監(jiān)測一次血小板計數(shù)，并盡早終止治療，因為首發(fā)血小板減少癥的患者在替代治療后病情可以繼續(xù)發(fā)展。

一項對比枸櫞酸鹽與肝素在連續(xù)性腎臟替代中的安全性和有效性meta 分析[11-12]：全身或局部肝素抗凝的成本低，過量可用魚精蛋白拮抗，但是HIT的風險增高。局部應用枸櫞酸抗凝與全身或局部肝素抗凝相比，在延長濾器時長和降低出血風險方面有明顯的優(yōu)勢。故枸櫞酸更加適用于HIT 患者CRRT抗凝劑替代物。未來應注重CRRT 設備以及導管材質(zhì)的開發(fā)，減少或避免治療過程中使用抗凝藥物。

2.2 HIT 伴抗血小板治療患者的藥學監(jiān)護要點

在患者PCI 術后抗血小板治療時，臨床藥師應密切觀察患者的血小板計數(shù)變化，及時采取相應治療措施，謹防HIT 的發(fā)生。HIT 診斷明確時，應停用肝素。阿司匹林和替格瑞洛引起的血小板減少多發(fā)生于服藥兩周內(nèi)，且常伴隨白細胞/中性粒細胞減少。2017年ESC《ST 段抬高型急性心肌梗死管理指南》推薦HIT 擬行PCI 患者首選比伐盧定抗凝[13]。PCI 術后疑似HIT 患者，在阿加曲班或比伐盧定替代治療的同時，短期內(nèi)聯(lián)合血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑可增加抗凝效果，且安全性未受影響[14-15]。

監(jiān)護要點：① 比伐盧定常用于急性期抗凝，長期使用易形成抗體，引發(fā)過敏反應及嚴重出血事件，需警惕藥物相關不良反應的發(fā)生；② 熟悉導致血小板減少的藥物種類，排除其他藥物導致血小板減少。參照2017年中國《肝素誘導的血小板減少癥專家共識》，對圍術期HIT 的藥學監(jiān)護要點進行總結，如表1 所示。

表1 圍術期血小板減少患者的藥學監(jiān)護路徑

3 結語

對于圍術期患者，若并發(fā)血小板減少，將導致患者住院時間延長、死亡風險大大提高。早期準確診斷HIT 并及時干預一定程度上有助于控制疾病發(fā)展，最佳管理策略需多學科協(xié)作為患者制訂個體化治療方案。臨床藥師應關注患者血小板水平、感染指標、肝腎功能以及血栓進展情況，了解血小板的形成機制、危險誘發(fā)因素及預防措施，結合患者具體情況，參與制訂合理的抗凝和抗血小板治療方案，以達到對HIT 的預防和有效治療，為臨床患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學服務。