□天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師韓瑩

專欄寄語

世界上本沒有墻，當(dāng)隔閡出現(xiàn)，就有了墻的樣子；醫(yī)患之間本沒有矛盾，當(dāng)患者沒能理解大夫的話，難免就會(huì)有誤解。讓患者自己翻看指南、教材，自學(xué)醫(yī)藥成家，不現(xiàn)實(shí)；指望醫(yī)生在診桌邊花數(shù)分鐘時(shí)間，就能讓患者理解醫(yī)學(xué)原本的樣子，亦不可能。何不嘗試換一個(gè)描述的方式，換一種講述的語氣，從疾病、用藥的小知識(shí)入手，更貼近生活，更像是聊天，會(huì)不會(huì)有另外一種效果呢？白居易作詩，曰“問曰解否？嫗曰解，則錄之；不解，則易之”。為了能多讀懂一點(diǎn)醫(yī)生的話，小侃一下亦無妨。不販賣焦慮，不故弄玄虛，只為打開隔閡，盡一點(diǎn)小力量。

先來回顧一下歷史，有關(guān)“準(zhǔn)媽媽用藥”的嚴(yán)重事件。

一、反應(yīng)停（沙利度胺）事件

20世紀(jì)60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎?！昂１碧洪L骨缺損，無臂和腿，其中德國6000例，日本1000例。

這個(gè)案例是慘痛的，很多問題，很多教訓(xùn)。挑兩點(diǎn)來說一說。

1.這個(gè)藥物在上市前，也曾經(jīng)做過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)用的是白鼠，沒有觀察到有致畸作用。但是，很顯然，選擇白鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是錯(cuò)誤的。

2.事后的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用的孕齡不同，導(dǎo)致致畸結(jié)果不同。在懷孕7周前服用反應(yīng)停，有致畸作用；7周之后，致畸作用大大下降。當(dāng)然了，對(duì)于有致畸作用的不同藥物來說，窗口期不盡相同。

二、孕激素事件

1950年美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科、內(nèi)分泌科、兒科發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人，直到青春期時(shí)女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎（主要是炔諾酮）。

三、己烯雌酚（DES）事件

20世紀(jì)60年代，用DES預(yù)防“妊娠毒血癥”的孕婦，其女兒在青春期可能會(huì)出現(xiàn)陰道腺癌。

四、藥物性耳聾

20世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì)，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180萬人，其中藥物致聾占60%，約100萬人，并每年以2～4萬增加，原因主要是抗菌藥物致聾，這其中氨基糖苷類抗菌藥物占80%（包括慶大霉素、卡那霉素等）。

五、妊娠期用藥安全性分級(jí)

現(xiàn)在國際上通常采用的標(biāo)準(zhǔn)，是參照美國食品級(jí)藥物管理局（FDA）的標(biāo)準(zhǔn)，將藥物在孕期應(yīng)用的安全性分類為A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)、X級(jí)。

這其中，A級(jí)是最安全的，依次往后，至X級(jí)是禁止使用的。

美國食品及藥物管理局對(duì)孕期用藥安全等級(jí)的劃分：

A級(jí)：在有對(duì)照組的研究中，在妊娠3個(gè)月的婦女未見到對(duì)胎兒危害的跡象（并且也沒有對(duì)其后6個(gè)月的危害性的證據(jù)），可能對(duì)胎兒的影響甚微。

B級(jí)：在動(dòng)物繁殖性研究中，未見到對(duì)胎兒的影響，且并未進(jìn)行孕婦的對(duì)照研究；或在動(dòng)物繁殖性研究中表現(xiàn)有不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)并未在妊娠3個(gè)月的婦女得到證實(shí)（也沒有對(duì)其后6個(gè)月的危害性的證據(jù)）。

C級(jí)：在動(dòng)物的研究證明它有對(duì)胎兒的不良反應(yīng)（致畸或殺死胚胎），但并未在對(duì)照組的婦女進(jìn)行研究，或沒有在婦女和動(dòng)物并行地研究。本類藥物只有在權(quán)衡了對(duì)妊娠期婦女的好處大于對(duì)胎兒的危害之后，方可應(yīng)用。

D級(jí)：有對(duì)胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對(duì)的好處（例如妊娠期婦女受到死亡的威脅或患有嚴(yán)重的疾病，因此需用它，如應(yīng)用其他藥物雖然安全但無效）。

X級(jí)：在動(dòng)物或人的研究表明它可使胎兒異常。或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為在人，或在人及在動(dòng)物，是有危害性的。在孕婦應(yīng)用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于妊娠或?qū)⑷焉锏幕颊?。藥物?duì)胎兒可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，但是在胎兒不同時(shí)期，產(chǎn)生的后果有不同。

六、謹(jǐn)慎用藥

大多數(shù)老百姓，是記不清具體哪個(gè)藥物，屬于哪個(gè)級(jí)別。

于是，不可避免可能會(huì)出現(xiàn)這樣一種情況：我吃藥了，吃的藥很可能有致畸性，然后發(fā)現(xiàn)自己懷孕了，這樣的孩子，能不能要？

我們先來看一看，在受精后的2個(gè)月內(nèi)，受精卵或胚胎對(duì)致畸性藥物的敏感程度，是怎么樣的。

受精后第1周：受精卵尚未種植于子宮內(nèi)膜，一般不受孕婦用藥的影響。

受精后第2周：細(xì)胞尚未進(jìn)一步定向分化，如少量細(xì)胞受損害，可以由細(xì)胞分裂補(bǔ)償；如大量細(xì)胞被殺死，則可致胚胎死亡，因而不會(huì)出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。也就是說要不就是致命的——不能著床或者自然流產(chǎn)，要不就是沒有影響（“全或無”理論）。

受精后第2周，按照月經(jīng)周期來算，是應(yīng)該來月經(jīng)的日子，也常常是發(fā)現(xiàn)自己懷孕的日子。

換句話說，在該來月經(jīng)時(shí)沒有來月經(jīng)，發(fā)現(xiàn)原來是有喜了。在這之前吃的藥物，要么會(huì)造成自然流產(chǎn)，要么就不會(huì)對(duì)寶寶留下影響。不需要因?yàn)橹俺运幜硕鴵?dān)心，甚至為此去做流產(chǎn)手術(shù)。

受精后3～8周：這一時(shí)期是胚胎器官發(fā)生的重要階段，各器官的萌芽都在這一階段內(nèi)充分發(fā)育，最易受藥物和外界環(huán)境的影響而產(chǎn)生形態(tài)上的異常，稱為“致畸高度敏感期”。

此期用藥必須謹(jǐn)慎，安全性大的藥物也要在不影響治療效果的情況下選擇小劑量，而安全性小、有致畸不良反應(yīng)的藥物不能用。

在受精8周以后，藥物對(duì)胚胎或受精卵的致畸影響敏感度會(huì)有所降低。但是，不等于是完全沒有致畸性。

小結(jié)：①孕期可用可不用的藥物盡量少用，尤其是在妊娠期的前3個(gè)月；②必須用藥時(shí)，應(yīng)選用有效且對(duì)胎兒比較安全的藥物；③能用單藥，就避免聯(lián)合用藥；④能用結(jié)論比較肯定的藥物，就避免用尚未肯定對(duì)胎兒是否有不良影響的新藥；⑤嚴(yán)格掌握用藥劑量，盡量選擇最低劑量，并及時(shí)停藥；⑥使用對(duì)胎兒有影響的藥物時(shí)，要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，權(quán)衡利弊；⑦對(duì)于使用有明確證據(jù)可能對(duì)孕產(chǎn)婦造成損害的藥物，要與患者充分進(jìn)行溝通，充分保障患者的選擇權(quán)和知情權(quán)。

準(zhǔn)媽媽用藥遵循的原則：①最小毒副作用；②最小有效劑量；③最短有效療程；④避免聯(lián)合用藥；⑤避免使用新藥；⑥加強(qiáng)用藥指導(dǎo)；⑦患者知情同意；⑧監(jiān)測不良反應(yīng)。

祝天下所有的媽媽，還有準(zhǔn)媽媽們，幸福，安康！